194540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás görcsoldó hatású szulfanát-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
3 194 540 4 A találmány szerinti eljárással előállított vegyiilctck görcsoldó hatással rendelkeznek. A görcsoldó hatást a szokásos „maximális elektrosokk teszt”-tel (MES) határoztuk meg, Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319 (1952)] módszere szerint, amelynek értelmében a görcsoldó hatást egereknek a szaruhártyába vezetett elektróddal adott elektrosokk által okozott tónusos feszítőizom-görcs gátlásával adjuk meg, %-os gátlásban kifejezve. Újabban a görcsoldó hatást Swinyard és munkatársai [Epilepsia 19, 409 (1978)] módszere szerint vizsgálják. Az (I) általános képletü vegyületek Swinyard 1952- es módszerével meghatározott görcsoldó hatását az I. táblázatban adjuk meg. I. táblázat Példa száma Vegyület képlete ED50* (mg/kg, i.p.) MES-teszfben 1. (I) 195 2. (2) 270 3. (3) 26 4. (4) 70 % gátlás 200 mg/kg i.p. dózisban 5. (5) 55 * ha másként nem jeleztük Az (I) általános képletű vegyületeket epilepszia kezelésére napi 30 - 2000 mg dózisban adjuk, rendszerint 2-4 adagra osztva, átlagos súlyú felnőtt embernek. Egy egységdózis körülbelül 10-500 mg hatóanyagot tartalmazhat. Az (I) általános képletű vegyületeket általában a fenitoinhoz hasonló módon használjuk az epilepszia kezelésére. Az epilepszia kezelésének orvosi szempontjait Goodman L. S, és munkatársai [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5. kiadás, 201-226. oldal, Macmillan (1975)] ismertetik. Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a karbonsav-anhidráz enzimet is, mint azt Dodgson és munkatársai [Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 77, 5562-5566 (1980)] vagy Itada N. és munkatársai [J. Biol. Chem. 252, 3881-3890 (1977)] módszerével kimutattuk, és fenti hatásuk következtében gíaukóma kezelésére is alkalmazhatók. A gíaukóma kezelése és a karbonsav-anhidráz gátlás közötti összefüggést Stein A. és munkatársai [American Journal of Ophtalmology 95,222 - 228 (1983)] állapították meg. Glakóma kezelésére az (I) általános képletü vegyületeket szisztémásán, azaz orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk, de helyileg is alkalmazhatók a szemre, ásványolajos oldat vagy szuszpenzió vagy vizes szuszpenzió formájában. Szisztémás alkalmazás esetén a hatóanyagot általában 50- 500 mg dózisban adagoljuk naponta, átlagos súlyú felnőtt embernek, míg helyi alkalmazás esetén egy 1-5 súly % hatóanyagot tartalmazó oldatból vagy szuszpenzióból 1 - 3 cseppet adunk egy szembe, és a kezelést naponta 1-4 alkalommal megismételjük. A találmány szerinti eljárás értelmében a hatóanyagként (I) általános képletű szulfamátszármazékot tartalmazó gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk i elő, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészílésben szokásosan használt hordozóanyaggal alaposan összekeverjük, a hagyományos gyógyszerkészítési művelettel. \ hordozóanyagot attól függően választjuk meg, hogy milyen gyógyszerkészítményt kívánunk előállítani, azaz orális, parenterális vagy rektális módon kívánjuk alkalmazni. Orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményekben bármely gyógyszerkészísésre használt anyagot használhatunk. Ennek megfelelően folyékony orális készítményekben - például elixírekben, szuszpenziókban vagy oldatokban - hordozó- és segédanyagként példuál vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, ízesítőszereket, konzervátószereket, színezékeket és egyéb hasonló anyagokat; szilárd orális készítményekben — példát'! porokban, kapszulákban és tablettákban - keményítőket, cukrokat, higitóanyagokat, granulálós/’rekeo csúsztatóanyagokat, kötőanyagokat, dezintegrálószereket és hasonlókat használhatunk. Legelőnyösebb orális dózisegységformák a tabletták és kapszulák, könnyű adagolhatóságuk miatt, ezesetben nyilvánvalóan szilárd hordozóanyagokat használunk, A tablettákat kívánt cselben cukorbevonattal vagy belső bevonultál is elláthatjuk, a szokásos műveletek segítségével. Az (1) általános képletü hatóanyagokból kúpokat is készíthetünk, ekkor hordozóanyagként kakaóvajat használunk. Parenterális alkalmazási mód esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, ami egyéb komponenseket, például oldódást elősegítő anyagokat vagy konzerválószereket is tartalmazhat. Injektálható szuszpenziókat is készíthetünk, ebben az esetben a megfelelő folyékony hordozó mellett szuszpendálószereket és egyéb hasonló anyagokat is tartalmazhat a készítmény. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények dózisegységenként - azaz tablettánként, kapszulánként, poronként, injekciónként, kávéskanalanként vagy kúponként - 10-500 mg kő üli mennyiségben tartalmazhatják a hatóanyagot. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény különösen az epilepszia vagy epilepsziás tünetek kezelésére alkalmas, oly módon, hogy a kezeién iő alanynak az (1) általános képletü hatóanyagot tartalmazó készítményt epilepszia elleni hatású dózisban adagoljuk. A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélcül — az alábbi példák segítségével kívánjuk isme tetni. I. példa r (Tetrahidro-2H'piran-2~il)~metil~szulfamát előállítása 2,33 g (0,02 mól) tetrahidropirán - 2 - metanol 40 ml dimetil - formamiddai készült oldatához - 5 °C-on 1,17 g (0,024 mól) nátrium-hidridet adunk 50 %-os olajos diszperzió formájában. Az elegyet 45 percen át keverjük, majd hozzáadunk 3,42 g (0,03 mól) szulfamoil - kloridot, és az elegyet további 45 percen át keverjük — 5 ”C-on. A rcakcióclcgyct hideg vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A kapott szirupot kromatografá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
