194285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(nitro-oximetil)-6-klórmetil)-6-klór-piridinből és béta-ciklodextrinből képzett zárványvegyület előállítására
1 194.285 2 A találmány tárgya eljárás 2-(nitro-oxi-metil) -6- klór-piridinből és ß-ciklodextrinböl képzett zárványvegyúlet előáűitására. Az (I) általános képletű 2-(mtro-oxi-metil)-6-klór-piridin hatásos gyógyszer érrendszeri rendellenességek kezelésére. A 2{nitro-oxi-metil) -6-klór-piridin olajos és illékony vegyidet. Általában az ilyen anyagokból nehezen lehet gyógyszerészetileg megfelelő formájú alakot előállítani. Száeskörű vizsgálatok eredményeképpen a találmány szerinti eljárással ezt a nehézséget ki lehet küszöbölni. Ennek során a 2-(nitro-oxi-metil) -6-klór-piridint /Jciklodextrinnel képzett, körülbelül 1:1 vagy körülbelül 3:1 mólarányú zárványvegyületté alakítjuk. A találmány szerinti eljárás nemcsak azt teszi lehetővé, hogy a 2-(nitro-oxi-metil)-6-klór-piridinből porszerű preparátumot készítsünk, hanem az illékony - ságbói adódó nehézségeket is kiküszöböli. A találmány szerinti eljárásban a 2-(nitro-oxi-meti])-6-klór-piridint /JcikJodextrinnel reagáltatjuk. Több módosított zárványvegyület előállítási eljárása ismert. Például lehetséges oldószeres eljárás alkalmazása, a befoglalt és a be foglaló vegyület kis menynyiségű oldószerrel való összegyúrása és hasonlók. Ezek közül előnyösen az oldószereseljárást alkalmazhatjuk, amely a két vegyület alkalmas oldószerben képzett oldatainak összekeverését kívánja meg. A kialakuló zárványvegyületet a szokásos módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Például amennyiben a zárványképzési reakciót vizes oldatban hajtjuk végre, a vízben kevéssé oldódó zárványvegyület kicsapódik a reakcióelegyből. A csapadékot szokásosan alkalmazott módszerekkel, például centrifugálással választhatjuk el a folyadéktól. Az így elválasztott terméket vizes mosással tisztíthatjuk, amelynek során a vízben oldahtó (Tciklodextrint vagy 2-(nitro-oxi-metil)-6- klór-piridint eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárással nyert zárványvegyületet a 2-(nitro-oxi-metil) -6-klór-piridin párolgását gátló hatás alapján jellemezzük .Például,mint az 5. ábra mutatja, egy 1:1 mólarányú zráványvegyület esetében 60 perces állás után a maradó 2^(nitro-oxi-metil)-6-klór-piridin mennyiség 100%, egy 3:1 mólarányú zárványvegyület esetében ez 87%, ugyanakkor a tiszta 2-(nitro-oxi-metili) -6-klór-piridin esetében 0%. Ebből nyilvánvalóan kitűnik, hogy a 2-(nitro-oxi-metil)-6-klór-piridin illékonyságát nagyban lecsökkentettük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példán részletesen bemutatjuk. }. példa öt centrifugacsőben, egyenként 600—600 mg/J^lk- 5 lodextrint oldunk 20—20 ml desztillált vízben. Az egyes centrifugacsövekbe 50, 100, 200, 300 és 400 mg 2-(nitro-oxi-metil)-6-klór-piridint adagolunk és az elegyeket összerázzuk, centrifugájuk,majd éjszakán át a kristályosodás teljessé tétele céljából, szobahőmérsék eten állni hagyjuk. 10 A kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A 2^nitro-oxi-metil) -6-klór-piridinből és a (Scikíodextrinből képződött zárványvegyületet kapjuk termékként. A 2-<nitro-oxi-metil) -6-klór-piridin- és ß-ciklodext- 1 _ rin reagál tatásának és a zárványvegyület előállításának ’ ö reakciókörülményeit, valamint a termék alkotóelemeinek mólarányát az 1. táblázatban adjuk meg. \z előállított zárványvegyület az alábbi fizikai jelleír zőkkel rendelkezik: (i) a röntgen-diífrakciós képben körülbelül 11,5°, 2Q 17,2° és 18,4° értékeknél találunk csúcsokat, amelyek jellemzőek a 2-(nitro-oxi-metil) -6-klór-piridin és fiák odextiin zár vány vegyük téré (ii) az infravörös abszorpciós spektrumban (Nujol) 3300, 1645, 1586, 1459, 1376,1330, 1281, 1158, 1080, 1022, 1000,940 és 842 cm-1 értékeknél talá-25 lünk elnyeléseket. (iif a termék kevéssé oldható vízben. PLAZMAKONCENTRÁCIÓ-VIZSGÁLAT Vizsgált vegyületek: 30 i) 2-(nitro-oxi-metilV6-klór-|)iridin 2) 2-(nitro-oxi-metil)-6-klór-piridin és (3-ciklodextrin (1:1) zárváriyvegyülete. 10 mg 2-(nitro-oxi-metil) -6-klór-piridinnek megfelelő hatóanyagot (azaz az 1. számú minta 40% eta„c nolos oldatát) és a 2. számú vegyületet tartalmazó kajiszulát orálisan 16,5 kg-os kutyáknak adagoltuk, melyeket egy éjszakán át éheztettünk. A 2-nitro-oximetfl-6-klór-piridin plazmakoncentrációját ECD-vel gázkromatográfiásán határoztuk meg, az adagolást kö'etőO,083,0,25,0,5 ésl órával. 4Q Az alábbi táblázatban az egyes időpontokban megadjuk a plazmakoncentrációt és a plazmakoncentrációidé görbe alatti területét (AUC), az 1., illetve 2. számú minta esetén. 45 Vizsgált minta 0,083 óra 50 Plazma koncentráció (ng/ml) AUC 0,25 0,5 1,0 (ng.óra/ml) óra óra óra (1) 24,4 3,2 1,6 n.d.x 4,3 (2) 5,1 21,9 11,4 3,2 10,9 x n.d. * nem vizsgáltuk. 2
