194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására
1 karbonsavval szennyezve van. Az utolsó anyalúgról 10-20 g anyag kristályosodik ki, ez némileg szennyezett transz-oktahidro-indol-karbonsavból álL Op.: 225- 230°C (bomlás) (tömör kristályok). Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az endo-cisz- 2-azabidklo (5.3.0) dekan-3-karbonsavat és endo-cisz- 2-azabidklo (6.3.0) un dekán-3-karbonsavat. 67. példa transz-oktahidroin dől-2-kar bonsav 290 g I. példa szerint előállított acil-amino-származékot 2n sósav-oldattal elegyítünk, majd forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 1 liter izopropanollal felvesszük, ezt mintegy 35 g NaBlVgyel redukáljuk, a nátriunvborohidridet 30 perc alatt, részletekben adagoljuk. A reakció hőmérsékletét 40-50°C között tartjuk. Az elegyet 4 óra hosszat reagáltatjuk, majd vákuumban bepároljuk, a híg sósavat 6,5 pH-ra állítjuk, szilárd nátrium-idoriddal telítjük, majd az aminosavakat n-butanollal többször extraháljuk. A szerves fázist betöményítjük, a visszamaradó anyagot kloroform/diizopropü-éterből frakcionáltan átkristályosítjuk. Hozam: 40— 60 g cisz vegyület, 20 g vegyes frakdó, 100-130 g transz vegyület. Op.: 230°C (bomlás). Fentiek szerint eljáva állíthatjuk elő a transz-2-azabiciklo- (5.3.0)-dekan-3-karbonsavat és a transz-2-azabidklo (6.3.0) undekan-3-karbonsavat. 68. példa N-(lS-karbetoxi -3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-2S, 3aR, 7a S-oktalű droin dől -2-karbonsa v a) N-(l-R,S-karbetoxi -3-fenil-propil) -O-etil-S-tirozil-benzil-észter 24 g benzoil-akrilsav-etil-észtert 100 ml etanolban oldunk, ehhez 30 g O-etil-S-triozin-benzil-észtert adunk és 0,5 ml trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk. Az elegyet betöményítjük, a maradékot dietil-éter/ petroléter 1-1 arányú elegyével eldörzsöljük, vákuumban szárítjuk, 42 g cím szerinti vegyületet kapunk. b) N-( 1 -R,S-karbetoxi -3-fenil-propil) -O-etil-S-tirozin 40 g, a 68. a) példa a) pontja szerint kapott vegyületet 800 ml jégecettel, 4 g, 10%^os palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében 100 bar nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A kapott elegyet kovasav gélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:3 arányú elegyét alkalmazva futtatószerként. A szerves bázist bepárolva, majd szárítva 25 g vékonyréteg kromatográfiás csaknem egységes cím szerinti vegyületet kapun k. Op. : 205- 213°C. C2 3 H2 9 NOs (399,5) Számított: C 69,15%, H 7,31%, N 3,50%. Talált: C 69,5%, H 7,4%, N 3,3%. c) N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -O-etil-S-tirozil-2S, 3aR, 7aS-oktahidroindol-2-karbonsav A 32. b) példa szerint eljárva 1,5 g, a 32. a) példában ismertetett benzil-észtert reagáltatunk 2,5 g hifi-R,S-karbetoxi -3-fenil-propil) -O-etil-S-tirozin, 1,3 2 didklohexilkarbodiimiddel és 0,8 g 1-hidroxi-benztriazollal. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, futtatószerként ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazva. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk meg. Az MMR adatok és a tömegpektrum adatai a várt szerkezettel összhangban vannak. A kapott benzil-észtert a 32. c) példa szerint hidrogénezzük. 0,6 g színtelen amorf por formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. ‘H-MMR-adatok: 7,3 (s, 5H), 7,1-6,5 (2d, 4H), 4.4- 4,0 (m, 4H), 3,9-3,0 (m, 4H), 2,9-1,2 (m, 17H) 1,4(1, 3H), 1,25 (t, 3H). 69. példa N (l-S-karbetoxi -3-fenil-proipil) -O-metil-S-tirozil -23, 3aR, 7aS-oktahidroindol-2-karbonsav A 68. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként O-metil-tirozin-benzil-észtert használunk. Az A lépében. 1 H-MMR-adatok: 7,2 (s, 5H), 7,1-6,5 (2d, 4H), 4.4- 4,0 (m, 3H), 3,9-3,0 (m, 3H), 3,5 (s, 3H), 2,9-1,2 (m, 17H), 1,3 (t, 3H). 73. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -0-etil-S-tirozil-2S 3aS, 7aR-oktahidroindol-2-karbonsav A 68. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a III. példában leírt aminosavat alkalmazzuk. A kapott MMR adatok a várt szerkezettel összhangban vannak. 71. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -O-metil-S-tirozil-2S, 3aS,7aR-oktahidxoindol-2-karbonsav A 69. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a III. példában leírt aminosavat alkalmazzuk Az MMR adatok a várt szerkezettel összehangban vannak. '^2. példa N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-0-etíl-S-tirozil-2S, 3aR, 6aS-oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsav A 68. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a IV. példában ismertetett aminosavat alkalmazzuk ’H-MMR-adatok: 7,3 (s, 5H), 7,2-6,6 (2d, 4H), 4,4-3,9 (m, 4H), 3,9-3,0 (m, 4H), 2,9-1,2 (m, 15H) 1,35 (t, 3H), 1,25 (t, 3H). 73. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil)- O-metil-S-tirozil-2S, 3aR, 6aS-oktahidrociklopenta (b) 2-karbonsav A 69. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a IV. példában ismertetett aminosavat alkalmazzuk. Az MMR adatok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak. 194.278 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
