194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására
1 194.278 2 1 H-MMR-adatok: 7,2 (s, 5H), 4,0-4,6 (m, 4H), 4,15 (q, 2H), 3,8-1,2 (m, 18H), 1,3 (t, 3H), 1,2 (d, 3H). A sósavas sót színtelen, amorf por formájában kapjuk meg. 34. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR, 6aS-oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsav 1 H-MMR-adatok: 7,25 (s, 5H), 4,35 (m, 4H), 4,2 (q, 2H), 3,9-1,4 (m, 16H), 1,35 (t, 3H), 1,15 (d, 3H) A sósavas-sót színtelen, amorf por formájában kapjuk meg. 35. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aS, óaR oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsav 1 H-MMR-adatok: 7,3 (s, 5H), 4,3 (m, 4H), 4,2 (q, 2H), 3,8-1,3 (m, 16H), 1,3 (t*d,6H). 36. példa' N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aS, 8aR-dekahidrocíklohepta (b) pirrol-2-karbonsav 1 H-MMR-adatok: 7,2 (s, 5H), 4,4 (m, 4H), 4,25 (q, 2H), 3,8-1,2 (m, 20H), 1,3 (t, 3H), 1,15 (d, 3H) Kiindulási vegyületek előállítása II. példa 2/3, 3aß, 7aooktahidroindol-karbonsav a) 3-klór-N-acetü-alanin-metil-észter 181 g 3-klór-alanil-metil-észter-hidrokloridot 163,9 g ecetsav-kloridnak 1 ,5 1 vízmnetes toluollal készült oldatával 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával fonalunk, mindaddig, amíg tiszta oldatot nem kapunk. A kapott oldatot beszárítjuk, a maradékot etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítjuk. 170 g cím szerinti vegyületet kapunk: op.: 104°C. b) 3-(2-Oxo-ciklohexil)-N-acetil-alanin-metil-észter 160 g 3-klór-N-acetil- alanin-metil-észtert és 171,9 g 1-pirrolidino-ciklohexént 1,2 1 abszolút dimetilformamidban oldunk, majd az elegyet 3 napig 20—25°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a kapott maradékot 600 ml vízzel felvesszük, majd koncentrált sósavval 2,0 pH-ra állítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nétrium-szulfáttal szárítjuk, majd be pároljuk. Sárga olajos terméket kapunk. c) 3,3a, 4,5,6,7-2H-hexahidroindol-2-karbonsavhidroklorid 220 g, a b) pont alatt kapott terméket 1 liter 2rl sósav-oldatban 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forrásban tartunk. Az elegyet ezután etil-észterrel extraháljuk, a vizes fázist betö mélyítjük. A víz maradékát toluol hozzáadása után, vákuumban végzett háromszoros bepárlással távolítsuk el. Sárga olajos anyag formájában 210 g terméket kapunk, ami állás közben kikristályosodik. d) 2ß, 3aß, 7aceoktahidroindol-2-karbonsav 128 g 3,3a, 4,5,6,7-2H-hexahidroindol -2-karbonsavat 700 ml jégecettel hozunk össze, majd az oldatot 4 g 10%-os platina tartalmú aktív szén jelenlétében, norinál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot 500 ml forró e tan óllal felvesszük, majd az oldatot —20°C hőmérsékletre lehűtjük Ekkor a cím szerinti vegyület kicsapódik 2/3,3a/3, laß izomer formájában. Az oldatban levő terméket bepárlással és'izopropil hozzáadásával nyerjük ki. Színtelen kristályokat kapunk: op.: 280°C. III. példa Iß, 3a«, 7a/3oktahídroindol-2-karbonsav a) 3,4,5,6,7,8-oktahidro-lH-kinolin-2-on 392 g ciklohexanon, 212 g akrilnitril, 20 g ciklohexilamin, 4 g jégecet továbbá 0,4 g hidrokinon elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk mindaddig, amíg az elegy hőmérséklete a 200°C hőmérsékletet el nem éri. A 100-150°C 0,5 Hgmm hőmérsékleten végzett desztilláció után kapott desztillátumot két napig 10 ml 50%-os jégecettel 200°C hőmérsékleten tartjuk. A reakció-elegyet lehűtés után metanol/víz elegyből átkristályosítjuk. A fentiek szerint kapott desztillációs maradékot n-hexánból átkristályosítjuk, így összesen 460 g terméket kapunk: op.: 143—144°C. b) transz-oktahidro-lH-kinolin-2-on 25 g a) pont szerint előállított terméket 70 g hangyasavas-nátriumnak 120 ml hangyasawal készült oldatával elegyítünk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat forralunk. Az elegyet 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk, a kapott termék olvadáspontja 152°C. c) 3,3-diklór-transz-oktahidro-]H-kinolin-2-on 19,4 g, b) pont szerint előállított vegyületet 24,3 g foszfor-tetrakloridnak 300 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához adjuk, ehhez az oldathoz 36,4 g szulfurilkloridnak 40 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük, 20- 30°C hőmérsékleten, 30 percen keresztül. Az elegyet 6 óra hoszat forraljuk, majd egy éjszakán át 20-25°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Jéghideg, telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítünk, majd az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etanolból aktív szén hozzáadása után átkristályosítjuk. 25 g terméket kapunk: op.: 190- 198°C. ő) 3-klór-transz-oktahidio-lH-kinolin-2-on 15,6 g c) pont szerinti vegyületet 1 liter etanol és 9,7 ml trieülamin elegyéhez adunk Az elegyet Raney -nikkel hozzáadása után 20-25°C hőmérsékleten, normál nyomáson, 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrle5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
