194277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-[formamido- (alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok előállítására
1 194.277 2 A találmány tárgya eljárás új 17/formamido-(alkilvagy aril-szulfonil)-metilén/-szteroidok előállítására. A szteroidok sokféle gyógyszerkészítmény komponenseiként széles körben használatosak. A szénváz szubsztitúciójának módjától függően a szteroidok számosfőcsoportba sorolhatók. A szteroidok egy fontos főcsoportját képezik a kortikoszteroidok. A kortikoszteroidok természetes képviselőit rendszerint a mellékvese termeli. A kortikoszteroi dókat egy 3-oxocsoport, egy delta4-kötés, egy llbéta-hi<}roxicsoport, egy 17alfa-hidroxicsoport és egy 17béta-(hídroxi-acetil) -oldallánc jelenléte jellemzi. A kortikoszteroidokat hosszú ideig az epesavak, így a kólsav, dezoxi-kólsav és glikolósav kémiai lebontásával állították elő. Később fontos nyersanyag lett a hecogenin is, amely növényekből, főképpen számos Agavefajból izolálható. Mióta lehetőség van a 11-hidroxicsoport mikrobiológiai úton való bevezetésére, a kortikoszteroidok élőállításának legfontosabb nyersanyaga a számos Dioscoreacaeafajból izolálható dioszgenin, valamint a sztigmaszterol, amely utóbbit rendszerint aszójából vagy kalabárbabbólszármazó fitoszterol-keveréjcből izolálják. A gyógysze része tileg hatásos szteroidok szintéziséhez alkalmas új, olcsóbb nyersanyagokra az utóbbi időben nagy figyelmet fordítanak. Ezért széles körben vizsgálták a bőségesen rendelkezésre álló szójababból származó szterolok, a szítoszterol és kampeszterol lebontását mikrobiológiai eljárásokkal 17-oxo-szteroidokká. Ennek eredményeképpen az 17-oxo-szteroidok ma alacsony áron könnyen beszerezhetők, és azzal együtt, hogy a 11-hidroxicsoportot mikrobiológiai eljárásokkal lehet bevezetni, ezek a vegyületek akortikoszteroidok szintéziséhez ideális kiindulási anyagok lettek. A kortikoszteroidok oldalláncának felépítésére 17- oxo-szteroidokból számos kémiai szintézis ismeretes, így például a J. Org. Chem. 44,1582 (1979) ismertet egy eljárást, amely szerint a 17-(dihidroxi-acéton)oldallánc bevezetésére egy szulfonát-szulfoxid átrendezést alkalmaz. Egy másik megoldást ismertet a J.C.S. Chem. Comm 775 (1981) cikke, amely leírja a 17- oxo-szteroidok reakcióját etil-izociano-acetáttal, ezt néhány más reakció követi, ami a kortikoszteroidok dihidroxi-aceton-oldalláncát eredményezi. A kortikoszteroidok oldalláncának vagy olyan vegyületeknek amelyek ezek előtermékeiként használhatók, más szintéziseit ismerteti a J.C.S. Chem. Comm. 774 (1981), J.C.S. Chem. Comm. 551 (1982), Chem. Bér. 113,1184 (1980) és J. Org. Chem. 2993(1982). A találmány gyógyszerészetileg hatásos vegyületek, elsősorban kortikoszteroidok előállításához használható 21-hidroxi-20-oxo-delta16-szteroidok és20-oxodelta*6-szteroidok szintéziséhez alkalmas, új köztitermékek előállítására vonatkozik. , Közelebbről a találmány az (I) általános képletű 17-/formamido(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén/-szteroidok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben az A és B gyűrű (a), (b) vagy (c) részképletű csoport, az (a) részképletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést képvisel, Rj hidrogénatomot vagy delta6-vegyületek esetében halogénatomot jelent és az 1 alfa,2alfa-helyzetben adott esetben metilén csoport lehet, a (b) részképletben R2 1—4 szénatomos alkoxicsoport, a (c) részképletben Rs tetrahidro-piranil-oxi-csoport, és R3 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos aim, csoporttal szubsztituált fenilcsoport -. A találmány célja a 17-(formamido-szulfonü-mB- tilén)-szteroidok előállítása, mivel ezek a vegyületek a 21-hidroxi-20-oxo-deltal6-szteroidok és a 20-oxo-deltal 6-szteroidok előállításánál értékes köztitermékek, amint azt az egyidejűleg benyújtott 1662/84 számú „Uj eljárás 21 -hídroxi-20-oxo-delta16 -szteroidók és közbülső termékeik előállítására” (közzétételi száma T/3421?)és a í 663/84. számú „Uj eljárás 20-oxo-delta16-szteroidok és közbülső vegyület előállítására” (közzétételi száma: T/34 218) című szabadalmi bejelentéseinkben ismertettük. Az új vegyületek értékes köztitermékek, az ismertekhez képest azzal az előnnyel, hogy alkalmazásukkal delta16-helyzetű kettőskötés alakítható ki és ezáltal 16-helyzetűszubsztituens könnyen bevihető. A találmány szerint előállított (I) általános képletű 17-/formamido-szulfonil(alkil- vagy aril-nietilén/-szteroidok 17-/izociano-(alkÜ- vagy aril-szulfonil)-metilén/ -szteroidokká alakíthatók dehidratálással (T/34 220 «számú közzétett magyar szabadalmi bejelentés). Az említett 21-hidroxi-20-oxo-delta16-szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy egy 17-/izociario-(alkilvagy aril-szulfonil)-metilén/-szteroidot egy aldehiddel és egy alkohollal bázisos körülípények között reagáltatunk, majd az így kapott 17-(2-alkoxi-oxazolin-4- il)-delta16 -szteroido-köztiterméket hidrolizáljuk. A fent említett 2u-oxo-delta16-szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy egy 17-(izociano-szulfonil-metilén)-szteroidot bázisos körülmények között egy alkilezőszerrel reagáltatunk, majd az így kapott 20-izodano-20-szulfonil-delta 1 -szteroid-köztiterméket hidrolizáljuk. A találmány tárgya tehát eljárás az új 17-/formamido-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén/-szteroidok előállítására, oly módon, hogy egy 17-oxo-szteroidot egy alkil- vagy aril-szulfonil-metil-izocianiddal reagáltatunk. Ilyen fajta eljárások ismeretesek például a 7672 számú európai szabadalmi bejelentés ismertet ilyen eljárást számos más ketonra alkalmazva. Azt találtuk, hogy a 17-/formamido-(alkíI- vagy aril-szulfonü)-metilén/-szteroidok 17-oxo-szteroidokból kiindulva, a 7672 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett általános eljárással előállíthatok. Ezért a találmány tárgyát a eljárás képezi 17-/formamido-(alkil-vagy aril-szulfonil)-metilén/-szteroidok előállítására, egy megfelelő ketont egy alkil- vagy arilszulfonil-metil-izocianiddal reagáltatva oly módon, hogy ketonként (I) általános képletű 17-oxo-szteroidot alkalmazunk. Az alkil- vagy aril-szulfonil-metilizocianid R3—S02—CH2—NC általános képletű; R3 a fenti. Ezzel kapcsolatban megkell jegyeznünk a következőket: az említett európai szabadalmi bejelentés tartalmaz ugyan egy példát (60. példa), amely szerint egy szteroidot használnak alfa,béta-telítetlen N-(szulfonil-metil)-formamidok előállítására és ennek a formamidnak a dehidratálását is leírják a megfelelő izocianiddá (26. példa). Ezekben a példákban azonban a kiindulási anyag egy 3-oxo-szteroíd. Mivel azonban egy szteroid 3-oxocsoportja sokkal reaktívabb, mint a 17-oxo-csoport, főképpen szterikus okokból, a szakember számára nem volt előre várható, hogy ezek a reakciók a 17-oxo-csoporttal is elvégezhetők, főképpen azért nem, mert ismeretesek azok a nehézségek, amelyek pl. a (p-metil-fenüszulfonil)-metil-izodanid és egy szterikusan gátolt ke-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
