194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 és 96 cm3 etilétert adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, hozzáadunk telitett vizes ammóniumklorid-oldatot, majd leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. 2,87 g terméket kapunk. B lépés: lO/3-Etinil-17/3-hidroxi-17a-[3<l,l-dimetile toxi)-propil]-ösztra4,9( 11 )-dién-3 -on A műveletet a 26. példa B lépése szerint végezzük. Kiindulási anyagként 1,5 g, A lépés szerinti terméket használunk 45 cm3 etanolban és 7,5 cm3 5 n sósavban. Kromatográfiásan sziliciumdioxidon tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. 0,8 g terméket kapunk. C lépés: 10/3-Etinil-17/3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on 100 mg, előző B lépésben kapott terméket feloldunk 0,2 cm3 dioxánban és 0,3 cm3 koncentrált sósavban. Az elegyet 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten inert atmoszférában keverjük. Az elegyet ezután telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid és metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. 20 mg terméket kapunk, amely izopropiléterből, majd 2,2-dimetoxipropánból átkristályosítva 144 °C-on olvad. [a]D = +36,5° ± 2° (c = 0,5% kloroform). Analízis: szánűtott: C% 77,92; H% 8,53; talált: C% 77,8 ;H%8,7. 32. példa 4’,5 ’-Dihidro-10/3-etinil-spiro-[ösztra4,9(l l)-dién- 17,2’-(3H)-furán]-3-on Inert atmoszférában 5 perc alatt 122 mg tozilkloridot adunk 115 mg, 31. példa szerinti termék 2,3 cm3 piridinnel készített oldatához, miközben 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az egészet vízre öntjük, melyhez előzőleg sósavat adtunk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 100 mg nyers terméket kapunk, melyet sziliciumdioxidon kroinatografálással tisztítunk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 8 : 2 arányú elegyét használjuk. Op.: izopropiléterből átkristályosítva 126 °C. [a]D = +17° ± 2° (c = 0,5% kloroform). Analízis: szánűtott: C% 82,10; H% 8,38; talált: C% 82,3 ;H%8,6. 33 33. példa 10/3-EtiniI-l 70-acetoxi-l 7a-(3-hidroxi-propil)-ösztra- 4,9(1 l)-dién-3-on A lépés: 10/3-Etinil-I 7/3-acetoxi-l 7a-(3-acetoxi-propil)-ös/tra4,9(l l)-dién-3-on -Inert atmoszférában 100 mg, 31. példa szerinti terméket, 0,6 cm3 ecetsavanhidridet és 5 mg para-toluolszulfonsavat másfél óra hosszat keverünk, majd jégre öntünk és hozzáadunk telített vizes nátriumhidrogén - karbonát-oldatot, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék ecetsavat toluollal kiszorítjuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk és eluálószerként metilénklorid és aceton 9 : 1 arányú elegyét használjuk. 98 mg terméket kapunk. B lépés: 10)3-Etinil-17/3-acetoxi-l 7a-(3-hidroxi-propil) -ösztra4,9(l l)-dién-3-on 70 mg előző lépés szerinti terméket és 17 mg káliumhidrogénkarbonátot visszafolyató hőmérsékletig melegítünk 1 cm3 metanolban, inert atmoszférában 1 óra hosszat, majd víz és jég elegyébe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid és metanol 95 :5 arányú elegyét használjuk. 60 mg terméket kapunk. [a]D = +10° ± 1° (c = 1,2% kloroform). 34. példa 3-Oxo-10/3-(l -propinil)-l 7/3-hidroxi-19-nor-l 7a-pregna4,9( 11 )-dién-21 -káliumkarboxilát Nitrogénatmoszférában 1,69 g, 4. példa szerinti terméket 30 percig melegítünk visszafolyatási hőmérsékletig 21,2 cm3 káliumhidroxid 0,21 n metanolos oldatában és 21,2 cm3 vízben. 50 °C-on szárazra pároljuk csökkentett nyomáson és a víznyomokat etanollal eldörzsölve elimináljuk. A maradékot éterben felvesszük, elkülönítjük, éterrel mossuk, csökkentett nyomáson 50 °C-on szárazra pároljuk. 1,92 g nyersterméket kapunk. 1,7 g nyersterméket feloldunk 9 cm3 meleg etanolban, az oldatot leszűrjük, 80 cm3 étert adunk hozzá és a kristályosodás megindul. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszat 4 C-on állni hagyjuk, és a kikristályosodott terméket izoláljuk, csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. 1,5 g kívánt terméket kapunk, op.: 248 °C. [a]D = +34,5° ± 2 (c = 0,5% etanol). 35. példa 10/3-(l -Propinil)-l 7/3-hidroxi-l 7a-me til-ösz tra 4,9( 11)dién-3-on A lépés: 3,3-Etiléndioxi-10/?-(l-propinil)-5a, 17/3-dih idroxi-17a-me til-ösztra-9( 11 )-én. Inert atmoszférában 370 mg, 4. példa A lépése szerint kapott 3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-l 0/3-(l -propinil)-ösztra-9-én-l 7-ont 4 cm3 tetrahidrofuránban hozzácsepegtetünk metil-magnézium-jodid 0,9 mólos éteres oldatához. 10 cm3 tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd az egészet másfél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután jéggel hűtött ammóniumkloridra öntjük és etilkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 6 : 4 arányú, 1 ezrelék trietilamint tartalmazó elegyét használjuk. 281 mg kívánt terméket kapunk, amely 183 194 276 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
