194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. 2,3 g kívánt terméket kapunk. B lépés: 13j3-etil-lO/3-etinil-170-hidroxi-gona4,9(l 1)dién-3-on (oltalmi körön kívüli eljárás) 3,5 cm3 0,5 n sósavat hozzáadunk 0,7 g, A lépés szerint kapott termék 7 cm3 metanollal készített oldatához. 55 °C-on 1 óra hosszat melegítjük, majd vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket sziliciumdioxidon továbbkromatografáljuk, eluálószerként éter és hexán 6 :4 arányú elegyét hasz náljuk. 0,39 g, cím szerinti terméket nyerünk ki amely izopropilé térből történő átkristályosítás utálj 120 °C-on olvad. [a]o = +98,5° (c = 1% kloroform) Analízis C2iH2602 képlet alapján, mólsúly = 310,4+j számított: C% 81,25; H% 8,44 talált: C% 81,1 ;H%8,7. 25. példa 13ß-Etil-10ß-etinil-17j3-hidroxi-3-oxo-18,19-dinor( 17a)-pregna4,9-11 )-dién -21 -karbonsav-7-lak ton A lépés: 130-etil-lOj3-etinil-3,3-etiléndioxi-5a-hidroxigona-9(l l)-én-17-on 2,4 g piridinium-dikromátot hozzáadunk 4 °C-ra hűtött 0,75 g, 24. példa A lépésében kapott termék 12 cm3 dimetilformamiddal készített oldatához. 1 óra 30 percig keveijük, majd az elegyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,74 g terméket kapunk. B lépés: 13(?-Etil-10ß-etinil-17ß-hidroxi-3-oxo-18,19- dinor-(17a)-pregna4,9(l l)-dién-21 -karbonsav-'y-lakton A műveletet a 4. példa B lépéséhez hasonlóan hajtjuk végre, kiindulási anyagként az előző A lépésben kapott termékből 0,95 g-ot használunk és a reakciót 65 óra hosszat hagyjuk lejátszódni, szobahőmérsékleten. A reakcióe!e<íyetasnmóniumklorid-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük 19 cm3 metanolban, hozzáadunk 9 cm3 0,5 n sósavat és az egészet 50-55 °C-on másfél óra hosszat melegítjük, lehűtjük, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A nyers terméket sziliciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként éter és etilacetát 8,5 :1,5 arányú elegyét használjuk. 0,26 g terméket kapunk, amely izopropilé térből átkristályosítva 198 °C-on olvad. [a]o - 4° (c = 1% kloroform). Analízis a C24H2g03 képlet alapján (mólsúly = *364,49): számított: C% 79,08; H% 7,74; talált: C% 79,1 ;H%7,8. 26. példa lO(3-Etinil-170-hidroxi-17a-metil-ösztra4,9(ll)-dién- 3 -on A lépés: 3,3-Etiléndioxi-10/3-etinil-5a, 170-dihidroxi- 17a-metil-ösztra-9(l l)-én-l 7-on —65 °C-on 15 percig 27 cm3 metillitium 1,8 mólos éteres oldatát hozzáadjuk 3,05 g réz(II)-jodid 30 cm3 tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. Az elegyet 15 percig keveijük, majd 713 mg3,3-etiléndioxi- 10(3-etinil-5a-hidroxi-ösztra-9(l l)-én-l 7-on 20 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, az egészet 2 óra hosszat keveijük —65 TC-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni a hőmérsékletet, és még 39 órát keverjük. Hűtés után telített vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 6 :4 arányú elegyét használjuk. 560 mg terméket kapunk. B lépés: 10ű-Etinil-17f3-hidroxi-17a-metil-ösztra4,9 (1 l)-dién-3-on Inert atmoszférában 704 mg, előző lépésben kapott terméket 3 óra 15 percig melegítünk 14 cm3 etanolban és 3,5 cm3 5 n sósavban. Hűtés után hozzáadunk 2 cm3 ammóniát, az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 6 : 4 arányú elegyét használjuk. 472 mg terméket kapunk, op.: etiléterből kristályosítva 174 °C. [a]D = *65,5° ± 2° (c = 0,5% kloroform). Analízis: számított: C% 81,24; H% 8,44; talált: C%8U;H%83-27. példa 100-Etinil-17/3-hidrox i -17a-e til -ösztra4,9( 11 )-dién -3 - on A lépés: 3,3-Etiléndioxi-lO0-etinil-5ot, 17ß-dihidroxi- 17a-etil-ösztra-9(l l)-én 100 mg réz(I)-bromidot hozzáadunk 40 cm3 0,5 mólos metil-magnézium-bromid-oldathoz, melyet +10 °C-ra hűtünk. 20 percig keverjük, majd az 1. példa A lépésében előállított 1 g terméket adjuk hozzá és még 2,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet telített vizes ammóniumklorid-oldatra öntjük 0 °C-on, metilénkloriddal extraháljuk és az extraktumokat szárazra párolva 1,04 g terméket kapunk. B lépés: 100-Etinil-l7/3-hidroxi-l7a-etil-ösztra4,9 (1 l)-dién-3-on 971 mg, előző A lépésben kapott terméket 20 cm3 etanolban és 10 cm3 2-n sósavban 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk, majd 3 óra hosszat 40 °C-on keveijük, lehűtjük és ammóniával semlegesítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 6 :4 194.276 5 10 15 20 25 00 35 40 45 50 55 60 12
