194273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes vegyületek előállítására
1 2 Noha valamikor a rák kezelését lehetetlennek tartották, a legutóbbi tíz évben nagy lépéseket tettek e gyakran végzetes betegség pusztításának ellenőrzésére. Különféle olyan gyógyszereket használnak ma már klinikailag rutinszerűen, amelyek hozzájárulnak a túlélés Időtartamának növekedéséhez. A leginkább használt daganatellenes szerek közé a következők tartoznak: metotrexát, doxorubicin és a vinka alkaloidok, mint a vinkrisztin. Mindezek mellett a kutatások folytatódnak olyan hatékonyabb vegyületek kifejlesztésére, amelyek a kezelt egyének számára biztonságosabbak. E találmány a daganatok kezelésében értékes tökéletesítéseket ad. A találmány tárgya eljárás (II) áitalános képletű új vegyületek előállítására, amely általános képletben R7 valamely (0, (g), (h), (i), (j) képlet szerinti pirimidin- vagy purin-bázis, 0 -CH-csoport, X C-R5 csoport, R* hidrogénatom vagy aminocsoport, R* hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a) egy - célszerűen terc-butil-dimetil-szilil-csoportokkal védett hidroxilcsoportokat tartalmazó - védett (II) általános képletű vegyületről, ahol R7 a fent megadott, lehasitjuk a védőcsoportot vagy védőcsoportokat, vagy b) R7H általános képletű pirimidin-bázis - ahol R7 a fenti — vagy ennek védett származékát valamely (IV) általános képletű szénhidráttal vagy ennek védett származékával reagáltatunk, ahol „Leav” valamely lehasadó csoport; és az adott esetben jelenlevő védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy c) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R7 (g) képletű vagy (i) általános képletű csoport, ahol Fr a fenti, egy olyan (II) általános képletű vegyületet, melyben R7 a 2- és/vagy 6-helyzetben halogénatommal szubsztituált 9H-purin-9-ü- vagy 6- oxo-lH,9H-purin-9-il-csoport, ammóniával reagáltatunk. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy D-gliceraldehid ketonídot 1—4 szénatomos alkil-bróm-difluor-acetáttal reagáltatva alkil-3-dioxolanil-2,2-difluor-3-hidroxi-propionátot nyerünk. A hidroxi-propionátot laktonná hidrolizáljuk, ezt védőcsoporttal ellátva redukáljuk, és 2-dezoxi-2,2- difluor-ribóz- vagy -xilóz származékot nyerünk. E vegyület hidroxicsoportjára védőcsoportot viszünk fel, és a keletkezett szénhidrátot egy megfelelő bázissal kapcsoljuk. Végül a nyert védó'csoportot tartalmazó nukleotidról a védőcsoportot eltávolltva a kívánt terméket kapjuk. A reakciót az 1. képletsor szemlélteti, ahol R10 és R11 egymástól függetlenül 1-4 szénatomös alkilcsoport, a „Prot” lűdroxi-védőcsoport és „Leav” lehasadó csoport. A 2-dezoxi-2,2-difluor-szénhidrát bázissal való kapcsolásakor általában célszerű a szabad hidroxicsoportok védetté való átalakítása. A védőcsoportok a szerves kémiában általánosan ismertek. Könnyen megválaszthatók azok a csoportok, amelyek hatékonyan vihetők fel hidroxicsoportokra, és amelyek a reakció után könnyedén el távolíthatók. Alkalmasak a szokványos kézikönyvekben leírt csoportok, mint például a Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press, New York, 1973/3. fejezetében McOmie által leírtak; és a Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons, New York, 1981/2. fejezetében Greene által leírtak. Általánosan alkalmazott hidroxi-védőcsoport a formilcsoport, -C0-(l-4 szénatomos alkilcsoport), 2-klór-acetil-csoport, benzil-csoport, difenil-metil-csoport, trifenil-metil-csoport, 4-nitro-benzil-csoport,fenoxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint terc-butil-csoport, metoxi-metil-csoport, tetrahidro-piranil-csoport, aUilcsoport, tetrahidro-tienilcsoport, 2-nietoxi-etoxi-metil-csoport, metoxi-acetilcsoport, fenoxi-acetil-csoport, izobutiril-csoport, etoxi-karbonil-csoport és benziloxi-karbonil-csoport. A hidroxicsoport védésére a szililcsoportok különösen alkalmasak, mivel legtöbbjük egyszerűen hasítható le vízzel vagy valamely alkohollal reagáltatva. Az ilyen csoportok közé tartozik a trimetil-szilil-csoport, izopropil-dimetil-szilil-csoport, metil-diizo-propil-szilil-csoport vagy a triizopropil-szilil-csoport. A terc-butil-dimetil-szilil-csoport, amely e szintézisben az előnyös védőcsoport; lehasítása nehezebb, miután a hidroxicsoportokróJ való eltávolításához olyan reagens szükséges, mint valamely halogén-hidrogénsav. A ribózban vagy a xilózban a gyűrű 1-es helyén van egy hidroxi-csoport. Annak érdekében, hogy ezen találmányban alkalmazott vegyületeket előállítsuk, a szénhidrát és a bázis reagáltatásával, az 1-es helyre lehasadó csoportot kell bevinnünk. A lehasadó csoportok a szerves kémiában jellegzetesen használhatók. Az előnyös lehasadó csoportok a szulfonátok, amelyek közül a leginkább előnyös a metán-szulfonát-csoport. Más jellegzetes lehasadó csoportokat is alkalmazhatunk, ilyen például a toluol-szulfonát-csoport, etán-szulfonát-csoport, izopropán-szulfonát-csoport, 4-metoxi-benzol-szulfonát-csoport, 4-nitro-benzolszulfonát-csoport, 2-klór-benzol-szulfonát-csoport, klóratom és brómatpm. A találmányban alkalmazott vegyületek szintéziséhez használt szénhidrátokat úgy állítjuk elő, hogy a (K) általános képletű D-gliceraldchid-ketonidot, ahol R10 és Rn jelentése a fentebb megadott, valamely 1-4 szénatomos alkil-bróm-difluor-acetáttal, előnyösen az etil-észterrel reagáltatjuk. Az a gliceraldehid-ketonid előnyös, amelyben R* és Rn egyaránt meülcsoport (lásd Fischer és Baer, Helv. Chim. Acta. 17, 622, 1934). Etil-bróm-difluoracetátot először Morei és Dawans állítottak elő (Tét. 33, 1445, 1977). A ketonid és az acetil-halogenld reakcióját valamilyen aktivált fém, például magnézium vagy előnyösen cink, jelenlétében vitelezzük ki. 194.273 6 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 2
