194272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,16-dioxa-2-aza-10-o-kladinozil-12-o-dezozaminil-4,5-dihidroxi-6-etil 3,5,9,11,13,15-hexametil-biciklo [11,2,1] hexadeka-1(2)-én-8-on előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 7,16- dioxa-2-aza-l O-O-kladinozil-12 -O-dezózaminil-4,5 -dihidroxi-6-etil-3,5,9,l 1,13,15-hexametil-biciklo fi 1,2, l]-hexadeka-l(2)-én-8-on előállítására, mely az eritromicin-A vegyületek félszintetikus makrolid antibiotikuma. A találmány szerintaz 7,16-dioxa-2-aza-10-0- kla dinozil-12-0-dezózaminil-4,5 -dihi droxi-6 -e til -3,5,9, 11.13.15- hexametil-biciklo [ll,2,l]-hexadeka-l(2)én-8-ont eritromicin-A-oxim mono- és dikloridjainak aromás szulfokloridokkal való Beckmann átrendeződésével állítjuk elő szerves vagy szervetlen bázisok jelenlétében. Ismert, hogy az eritromicin-A oximezése hidroxilamin-hidrokloriddal vízmentes metanolban nagy fölöslegű bárium-karbonát jelenlétében pH = 7 körüli ' pH értéken viszonylag kevés eritromicin-A-oxim-monohidrokloridot (op.: 184—189 °C) {Rf = 0,25; futtatószer: szek.-butanol: nitrometán: etil-acetát = 6:3 : 2 : 2] eredményez, amely könnyen átalakítható eritromicin-A-oximmá nátrium-hidroxid segítségével (1, 100,504 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás; Tetrahedron Letters 157,1970). Az is ismert, hogy az eritromicin-A-oximnak aromás szulfokloridokkal való Beckmann átrendeződése szerves vagy szervetlen bázisok jelenlétében aceton és víz oldószer alkalmazása esetén 7,16-dioxa-2-aza-10- 0-kladinozil-12-0-dezózaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5, 9.11.13.15- hexametil-biciklo-[ll ,2,1 ]hexadeka-l(2)én-8-ont eredményez (közzétett P 2764/82 sz. jugoszláv szabadalmi bejelentés), amely a biológiailag aktív félszintetikus 15 tagú ágiikon gyűrűvel bővített eritromicin-A-k szintézisének fontos intermediere (4,328,334 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; 892,357 sz. belga szabadalmi leírás). Találmányunk szerint az eritromicin—A-t hidroxílamin-hidrokloriddal reagáltatva szervetlen bázis, mint például a nátrium-karbonát, vagy kálium-karbonát jelenlétében szerves oldószerben, előnyösen alifás alkoholban, például metanolban, magasabb hőmérsékleten és 5,0—6,5 közötti pH értéken nagy kitermeléssel eritromicin—A-oxim-dihidrokloridot kapunk, melyet aromás szulfokloridokkal szervetlen vagy szerves bázisok jelenlétében Beckmann átrendeződésnek alávetve könnyen 7,16-dioxa-2-aza-l 0-0-kladinozil-l 2- 0-dezozaminil-4,5-dihidroxi-ó-etil-3,5,9,11,13,15 -hexametil-biciklo[ll ,2,l]hexadeka-l(2)-én-8-on-ná alakíthatunk. Találmányunk szerint a kívánt terméket az eritromicin-A-oxim-monohidroklorid Beckman átrendeződésével is előállíthatjuk a fenti körülmények között. Találmányunk szerint az eritromicin A-oximezéséhez 1—5 mól feleslegben hidroxil-amin-hidrokloridot és 0—2 mól feleslegben szerves bázisokat, például nátrium- vagy bárium-karbonátot alkalmazunk magasabb hőmérsékleten, egy szerves oldószer, például egy alkohol jelenlétében, 5,0—6,5 pH értéken. A reakció befejezése után (10-12 óra) a reakcióelegyet adott esetben leszűijük, vákuumban az alkoholt lehajtjuk róla, úgy, hogy a kiindulási térfogat egyharmadát kapjuk, majd a kapott anyagot hűtés közben 24 óra alatt hagyjuk kikristályosodni. A kivált kristályok szűrése és hideg metanollal való mosása után eritromicin-A-oxim-diliidrokioridot [Op.: 140-145 °C] [Rf = 0,41; szek.-butanol: nitrometán: etil-acetát: víz 6:3:2:2] kapunk, amelyet 1—4 mól aromás 4-R— C6H4 SO2CI általános képletű szulfoklpriddal, mely képletben R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, vagy -NHCORj általános képletű aminocsoport, mely képletben R, jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, Beckmann átrendeződésnek vetünk alá 1—6 mól szerves vagy szervetlen bázis, például nátrium-hidrogénkarbonát, nátrium-hidroxid vagy trimetil-amin jelenlétében vizes acetonos közegben. A reakciót 0 °C és az elegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és termékként 7,16-dioxa-2-aza-10-0-kladinozil-l 2-0-dezózaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,ll,13,15-hexametil-biçiklo[l 1,2,l]hexadeka-I(2)-én-8-ont kapunk. A reakció befejeződése (30 perc — 24 óra) után az acetont vákuumban lehajtjuk, és a terméket metilénkloriddal, kloroformmal vagy bármely más, nempoláris oldószerrel való extrakcióval nyeljük ki. Az eritromicin-A-oxim-monohidroklorid Beckmann átrendeződését hasonló körülmények között hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás az ismert eljárásoktól abban különbözik, hogy az oxim-képzést savas pH-n hajtjuk végre és így az oxim-dihidrokloridja képződik. A dihidro-klorid, mint közbenső termék alkalmazása révén a kitermelés magas (9. példa: 62,1%), és a reakció egy fázisban hajtható végre, Amennyiben a fenü, ismert lépésekből álló reakciósorozatot valósítjuk meg, még akkor is, ha a második lépés (az oxim sójából a bázis felszabadítása) 100%-os kitermeléssel hajtható végre, a végtermék mennyisége a kiindulási anyagra számítva 32,4%, vagyis fele az általunk elért kitermelésnek. A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. példa Eritromicin-A-oxim dihidroklorid 666 g (0,907 mól eritromicin—A és 3330 ml metanol oldatához 312 g (4,489 mól) hidroxilamin-hidrokloridot és 79,5 g (0,745 mól) nátrium-karbonátot adtunk, majd a reakcióelegyet 10 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraltuk. A forró reakcióelegyet (pH = 5,8) leszűrtük, a kivált szilárd anyagot többször mostuk forró metanollal, majd az egyesített metanolos szűrleteket a szűrletek eredeti térfogatának 1/3-ad részére pároltuk be vákuumban. Ezután a reakcióelegyet 24 órán keresztül állni hagytuk, majd a kivált kristályos terméket leszűrtük, hideg metanollal mostuk, és szobahőmérsékleten szárítottuk vákuum exszikkátorban. így 570 g (76,3%) eritromicin—A-oxim-dihidrokloridot kaptunk. Op.: 140—145 °fcv [a] 20 =-50,29° (1%, CH3OH) IR (KBr): 1725 (C = 0, lakton és 1639 cm'1 (C * N) 194.272 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
