194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 "D" reakcióvázlat 2'-acil-4'"-OH védett-20-imino-20-dezoxo-tilozin ('előállítva, mint a "b” reakcióvázlat 1-3 lépésében) (1) 1 3" 4"-karbonát előállítása 2 -acil-4' '-OH védett-3”,4''-karbonil-20-imino-20-dezoxo-tilozin (2) 1 4"'-védőcsoport eltávolítása 2'-acil-3",4”-karboniI-20-imino-20-dezoxo-tilozin (3) I Pfitzner-Moffatt oxidáció 4'"-oxo-2'-acil-3'',4”-karbonil-20-imino-20-dezoxo-tilozin (4) 4 micinóz cukor és 2”-acilcsoport eltávolítása 23-deinicinozil-3w,4"-karbonil-20-imino-20-dezoxo-tilozin. A "D" reakcióvázlat, mint a "B" reakcióvázlat is, tilozin 2'-acil-4'"-hidroxil-védett-20-ímino-20-dezoxo-tilozinná való átalakításával kezdődik, amelynél az előbb a BI-B3 lépésekre leírt módszereket használjuk. A 2'-acil-4'''-hidroxi-védett-20-imino-20-dezoxo-tilozint utána a Dl reakciólépésben 2,-acil-4,"-hidroxil-védett-3 ",4"-karbonil-20-imino-20-dezoxo-tilozinná alakítjuk át. Ezt az átalakítást tipikusan N,N'-karbonil-diimidazol alkalmazásával hajtjuk végre valamilyen inert oldószerben, például vízmentes diklór-metánban. A tipikus reakcióidők 12-től 30 óráig változnak, és a tipikus reakcióhőmérsékletek kürülbelüJ 0 °C-tól 30 °C-ig. A ”D” reakcióvázlat D2 lépése a 4"'-hidroxilcsoport eltávolítása és így a kívánt 2'-acil-3",4"-karbonil-20-iinino-20-dezoxo-tilozin előállítása. Ezt a reakciót hasonló körülmények között hajtjuk végre, mint amilyeneket az "A" reakcióvázlat A4 lépésében alkalmaztunk. A "D" reakcióvázlat D3 lépését, a Pfitzner-Moffatt oxidációt lényegében az UA” reakcióvázlat A6 lépésére leírt módon hajtjuk végre. A D4 reakcíólépésben a micinóz cukrot és a 2'-acil-csoportot távolítjuk el, ahogy előbb az "a" reakcióvázlat A7 lépésére leírtuk. rpplfpí (Svá7lílt 23-DEMICINOZIL-TILOZIN ELŐÁLLÍTÁSA Tilozin (1H4"'-0H védése 4'''-OH védett tilozin (2) 4 3,20-hemiacetál képzése és 20-, 2'- és 4"-OH acilezése IV általános képletű 20,2',4"-triacU-4'"-OH védett-tilozin 3,20-hemíacetálja (3) 4 4"'-OH védőcsoport eltávolítása 20,2' ,4 "-triacil-tilozin-3,20-hemiacetál (4) 4 Pfitzner-Moffatt oxidáció 4' '-oxo-20,2,,4"-triacil-tilozin-3,20-hemiacetál (5) 4 micinóz cukor és 20,2'4"-acilcsoportok eltávolítása 23-0-demicinozil-tilozin (23-DMT) (6) 4 2-aldehidcsoport származékképzése 20-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozin. Az "E" reakcióvázlat első lépéseJE1 lépés), mint az "A" reakcióvázlat, tilozin 4"'-hidroxil-védett-tilozinná való átalakításával kezdődik. A reagensek és a reakciókörülmények azonosak az előbbiekben az MA" reakcióvázlat A1 lépésében leírtakkal. Az "E" reakcióvázlat E2 lépésében a 4"'-hidroxil-védett-tilozint 20,2',4"-triacil-4'"-hidroxil-védett-tilozin-3,20-hemiacetállá alakítjuk egyidejűleg képezve a 3,20-hemiacetáIt és acilezve a 20-, 2'- és 4"-hidroxilcsoportokat. Ezt megfelelő savanhidrid moláris menynyiségén felül feleslegben valamilyen bázis jelenlétében való alkalmazásával hajtjuk végre. Előnyös bázisok a szervetlen bázisok, például vízmentes kálium•karbonát, szintén a moláris mennyiségeken felül, feleslegben alkalmazva. A reakcióhőmérséklet-tartomány körülbelül 50-100 °C, és a tipikus reakcióidők 5-től 12 óráig változnak. Az "E” reakciócázlat E3 lépésében a. 4"'-hidroxil-védőcsoport eltávolításával 20,2V'-triacil-tilozin-3,20-hemiacetálhoz jutunk. Ezt lényegében az előbb az "A” reakcióvázlat A4 lépésére leírt módszerrel azonosan érjük el. Az E" reakcíóvázlat E4 lépése egy ( Pfitzner-Moffatt oxidáció, amely egy 4"'-oxo-20,2'4"-triaciltilozin-3,20-hemiacetált eredményez. Ezt a lépést alapjában az előbb az "A" reakcióvázlat A6 lépésére leírtakkal azonos körülmények között hajtjuk végre. \z E5 reakciólépésben a micinóz cukrot és a 20-, 2'- és 4"-acUc,sqportokat mind egyidejűleg távolítjuk el a 4"'-oxo-2Ó,2',4"-triacil-tilozin-3,20-hemíacetálról, igy az V képletű 23-demicinozil-ttlozint kap juk, amelyet a továbbiakban néha 23-DMT-nek rövidítünk. Az eltávolítást tipikusan a 4 "-oxo-20,2',4"-triacil-tilozin-3,20-hemiacetál 1-5%-os metanolos nátrium-hidroxid oldattal 15—60 percig szobahőmérsékleten való reagáltatásával, majd ezt követően kismennyiségű valamilyen szerves bázist tartalmazó alkoholos oldatban (rendszerint trietil-amint tartalmazó metanolban) való oldásával és 10-24 óra hosszáig visszafolyaó hűtő alatt végzett forralásával hajtjuk végre. Az "E" reakcióvázlat E6 lépésében a 23-demicinozü-tilozin 20-helyzetű aldehidcsoportját valamilyen ”l-amino-reagenssel” az előbbiekben a "B" reakcióvázlat Bl lépésre leírt eljárás szerint reagáltatva származékká alakítjuk, így 20-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
