194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 6. példa A. 3,2',4"-Tri-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-O-demicinozil-tilozin. 5 g 2',4"-di-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-tilozint (amelyet az 5. példa C. pontjában leírtak szerint állítottunk elő), 3,25 g 4- -(dinietil-ainino)-piridint és 5 ml trietil-amint oldunk 100 ml vízmentes diklór-metánban. Hozzáadunk 2,7 g ecetsavanhidridet, és az elegyet 25 °C-on 16 óra hosszáig hagyjuk állni. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és az 1. példa C. pontjában leírtak szerint tisztítva 3,2’,4 -tri-ü-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0- -demicinozil-tilozint kapunk. B. 3,2',4"-Tri-0-ac3til-23-O-demicinozil-tilozin. 3 g (ezen példa A pontjában leírtak szerint előállított) 3,2',4"-tii-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demieinozil-tilozint oldunk 50 ml 80%-os vizes ecetsavoldatban, és a reakciót és a tisztítást az 5. példa D. pontja szerint végrehajtva 3,2',4u-tri-0- -acetil-23-O-demicinozil-tilozint kapunk. C. 3,4"-Di-0-acetil-23-0-demicinozil-tilozin. 2 g 3,2',4"-tri-0-acetil-23-0-demícinozil-tilozint (amelyet ezen példa B. pontja szerint állítunk elő) oldunk 50 ml metanolban, és a reakciót és a termék tisztítását az 5. példa E. pontja szerint elvégezve 3,4"-di-0-acetil-23-0-demicinozil-tilozint kapunk. D. 3,4"-D-0-acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20- -[(4,4 -dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin. 1 g 3,4"-di-0-acetil-23-0-demicinozil-tilozint (amelyet ezen példa C. pontja szerint állítunk elő) és 160 mg l-N-amino-4,4-dioxo-tiomorfolint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban, és a reakciót és termék tisztítását az 5. példa F. pontjában leírtak szerint elvégezve 3,4"-d-0-acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk. [a]26D =097,9° (9,05 mg/2ml, kloroformban). 7. példa 3,2',4"-Tri-0-acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20--[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin. 1 g (a 6. példa B. pontja szerint előállított) 3,2*4 "trí-0-acetil-23-0-demicinozil-tilozint és 173 mg 1-N-amino-4,4-dioxo-tiomorfolint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban, és a reagáltatást és a termék tisztítását az 5. példa F. pontjában leírtak szerint végezve 3,2*,4"-tri-0-acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20- -[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk. 8. példa A. 2 * ,3 ’'-Di-0-ace til-23 -0-(tere-butil-dimetil-szilil)-23 - •0-demicinozil-4*'-0-izovaleril-tilozin. 10 g 2'-Q-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23- -0-demicinozil-4''-0-izovaleril-tilozint (amelyet az 5. példa B. pontjában és az 5. példa C. pontjában leírtak szerint állítunk elő ecetsavanhidrid helyett izovaleriánsavanhidridet használva) oldunk 200 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban, majd 4,4 g tribenzil-amint és lß g (trimetil-szilil)-kíoridot adunk hozzá. Az oldatot 16 óra hosszáig 5 °C-on hagyjuk állni. Az oldatot vízbe öntjük, és pH-t vizes nátrium-hidrogén•karbonát oldattal 9,5-re állítjuk. A diklór-etánt utána vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük és szárazra párolva 2*,3'*-di-0-acetil-23-0- -(terc:butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinoziJ-3-(trimetU-szilil)-4"-0-izovaleril-tilozint kapunk. A terméket 200 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban oldjuk, és 35,1 g tribenzil-amint és 8,0 g acetil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 70 °C-on 20 óra hosszáig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Vizet adunk hozzá, és a pH-t vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 9,5-re állítjuk. A diklór-etánt vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 50 ml 8%-os vizes kálium-karbonát oldatot, és az elegyet 25 °C-on 1 óra hosszáig keverjük. A pH-t eoetsawal 7,0-re állítjuk, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán és víz elegyében oldjuk, és a pH-t 9,5-re állítjuk. A diklór-metános réget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük,, és szárazra pároljuk. A maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás készüléken két szilikagél oszlopon 25% acetont tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 2'ß"-di-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23 -0-demicinozil-4 "-0-izovale ril-tilozint kapunk. B. 2*,3"-Di-0-acetil-23-0-demicinozil-4"-0-izovaleril-tilozin. 5 g 2*3"-Di-0-acetil-23-0-demicinozil-4*'-0-izovaIeril-tilozin. 5 g 2*,3"-di-0-acetil-23-0-(terc-butii-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-4*'-0-izovaleril-tilozint (amelyet ezen példa A. pontja szerint állítottunk elő) oldunk 100 ml 80%-os vizes ecetsavban, és a reakciót lényegében az 5. példa D. pontjában leírtak szerint elvégezve 2 ' ,3 "-di-0-acetil-23 -0-demicinozil-4 "-0-izovaleril-tüozint kapunk. C. 3*'-0-Acetil-23-0-denűcinozil-4"-0-izovaIeril-tilozin. 3 g 2 *-3 "-di-0-acetil-23 -0-demicinozil-4 ”-0-izovale-ril-tilozint (amelyet ezen példa B. pontja szerint állítunk elő) oldunk 50 ml metanolban, és a reakciót lényegében az 5. példa E. pontjában leírtak szerint elvégezve 3"-0-acetil-23-0-demicinozil-4"-0-izovaleril-tilozint kapunk. D. 3"-0-Acettl-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-imino ]-4 "-0-izovaleril-tilozin. 2 g 3"-0-acetil-23-0-demicinozil-4**-0-izovaleril-tilozint (amelyet ezen példa C. pontja szerint állítottunk elő) és 346 mg l-N-amino-4,4-dioxo-tiomorfilint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban, és a reakciót lényegében az 5. példa F. pontjában leírtak szerint elvégezve 3 "-0-acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20- -[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino ]-4"-0-izovaleril-tilozint kapunk. 9. példa A. 3,2"-Di-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-sziliJ)-23-0- -demicinoziM "-0-izovaleril-tilozin ./ 10 g 2”-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0- -demicinozil-4"-0-ziovaleril-tilozint (amelyet az 5. példa B. pontjában és az 5. példa C. pontjában leírtak szerint állítottunk elő, az utóbbi esetben izovaleriánsavanhidridet használva), 6,2 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 10 ml trietil-amint oldunk 200 ml vízmentes diklór-metánban. Hozzáadunk 5,2 g ecetsavanhidridet, és az elegyet 25 °C-on 16 óra hosszáig hagyjuk állni. A reakcióelegyet az 1. példa C. pontjában leírtak szerint feldolgozva és a terméket megt isztítva 3,2°-di-0-acetil-23 ■O-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-4"-0-izovaleril-tilozint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
