194269. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 20-amino-tilozin-származékok előállítására
1 A találmány tárgya eljárás malcrolid antibiotikumok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az ismert gyógyászati hatóanyaghoz, a tilozinhoz [lásd például Tetrahedron Letters, 2339 (1970) és 3.178.341. számú amerikai szabadalmi leírás] hasonló, új vegyületek előállítására, amelyekben a makróik! gyűrűrendszer 20-as szénatonyához egy aminocsoport kapcsolódik. Annak ellenére, hogy a tilozin igen értékes hatóanyag, továbbra is szükség van új antibiotikumok keresésére, mégpedig egyrészt abból a célból,hogy hatékonyabb származékokat lehessen előállítani, amelyek hatásspektruma lehetőleg szélesebb, másrészt pedig azért, mert ismeretes, hogy a mikroorganizmusok rezisztensekké válhatnak. Sajnálatos módon kitűnt, hogy a tilozin-típusú makrolid antibiotikumok kémiai átalakítása rendkívül nehéz. Az ilyen típusú új vegyületek keresésével foglalkozó kutatók az esetek többségében kénytelenek voltak azt az utat követni, hogy új mikroorganizmus törzseket kerestek, amelyek várhatóan hatásos ilyen vegyületeket termelnek. Azt találtuk, hogy a tilozin-típusú vegyületek 20-as szénatomján szereplő aldehidcsoportot reduktív aminálás útján 20-amino-csoporttá lehet átalakítani, és eközben a makrodik gyűrűrendszer nem szenved károsodást, továbbá az ilyen 20-amino-származátok figyelemreméltó antibiotikus hatást mutatnak. így a találmány tárgya eljárás az értékes antibiotikus hatással rendelkező (1) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy micinozil-oxi-csoport, Q, jelentése hidrogénatom vagy mikrozilcsoport, X jelentése (at általános képletfí csoport,ahol 1) R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-10 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, és Ph jelentése adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenil csoport, 2) Río és R11 közül az egyiknek a jelentése (c) általános képletű csoport,ahol R12 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a másiké hidrogén - atom, vagy 3) -NR^R11 jelentése morfolinocsoport, új, makrolid típusú vegyületek előállítására. Habán az (I) általános képletben nem adtunk meg sztereokémiái konfigurációkat, az ilyen vegyületek sztereokémiája azonos a tilozinéval. A vegyületekben szereplő aminocukor-rész mikaminóz. A „3-10 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” kifejezés 3-10 szénatomot tartalmazó karbociklusos csoportokat jelöl, ilyenek például a dklobutil-, dklohexil-, ciklooktil- és adamantilcsoport. Hasonló módon, az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelöl, ilyenek például a metil-,etil*,n-propil- és izopropilcsoport. Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése midnoziloxicsoport és Q jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti vegyületek egy további, fifr'elemremátó csoportját képezik azon (I) általános épletO vegyületek, ahol X jelentése amino-, dimetil-amlno-, anllino-, N-metil-anilino- o-etoxl-karbonll-anilino-, benzil-amJno-, dklohexá-amino- és morfolinocsoport. 2 A találmány szerinti előnyös vegyületek : 20-dezoxo-20-(N-metil-anilino)-tilozin, 20-dezoxo -20-(N-benzil -amino)-de mikarozU-tilozin-, és a 20 -de zo xo -2Ö -(N -morfoli.i o)-demikarozil -tilozin. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő; hogy valamely (II) általános képletű, ahol R és Qjelentése a fenti, aldehidet valamely (III) általános képletű, ahol Rlu és R11 jelentése a fenti, amin vagy savaddíciós sója felhasználásával reduktive amin ál unk. A reduktív aminálást előnyösen valamely MBH3CN általános képletű, ahol M jelentése a periódusos rendszer IA csoportjába tartozó szénatom vagy ammóniumcsoport, ciano-bórhidriddel végezzük; általában nátrium-ciano-bórhidridet használunk. A reakciót általában valamely semleges, poláros szerves oldószerben, mint például valamely 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolban, előnyösen metanolban végezzük. A reakciót általában 0 °C és 60 °C közötti, és előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, általában semleges körülmények között 6 és 8 közötti pH-érték mellett. A reakciót előnyösen a (III) általános képletű amin fölöslege, általában a (II) általános képletű vegyületre számított 2—3 egyenértéknyi mennyisége jelenlétében végezzük. Vízelvonó szerek, mint például 4 A pórusméretű molekulaszűrők vagy vízmentes nátrium-szulfát vagy magnézium-szulfát alkalmazása elősegítheti a reakciót. Az olyan (I) általános képletű vegyületek hidrolízisét, ahol Qjelentése mikaróz,önmagában ismert módszerekkel végezhetjük, például a 3.459.853. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel. így például a mikarózt 4-nél kisebb pH-értéknél, előnyösen 0,5 és 2,0 közötti pH-értéknél, 0 °C és 60 °C közötti, előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten hidrolitikusan lehasíthatjuk. A hidrolízist erős vizes ásványi anyagokkal, például sósavval, kénsavval, vagy pedig erős szerves savakkal, mint például p-toluol-szulfonsavval végezhetjük. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése hidroxilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületeket viszünk a reduktív aminálási reakcióba, ahol R jelentése hidroxilcsoport. A fentieknek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű makrolid típusú vegyületek, ezek gyógyászatilag elfogadható sói vagy észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű amin vagy ennek savaddíciós sója alkalmazásával reduktive aminálunk, vagy b) valamely (1) általános képletű, ahol Qjelentése mikaróz, makrolid vegyületről savas hidrolízis útján lehasltjuk a mikarózt, és így olyan (1) általános képletű vegyületet átütünk elő,ahol Qjelentése hidrogénatom. A (II) általános képletű aldehidek ismert vegyületek, előállításukra nézve lásd például a 3.178341., 4321.361. és a 4.321362. számú amerikai szabadalmi leírásokat. A jelen találmány szerinti vegyületek hatékonyak mind a Gram-pozitív baktériumokkal, például a 194269 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
