194268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az O-mikaminozil-tilonolid észter-származékai előállítására
1 194268 2 13 . pád a 23-0-(p-Klór-fenil-acetil)-0-míkaminozil-tílonolid (10. számú vegyidet) 138 g (237 mmól) 2’-0-aoetil-23-0-(p-klór-fenil-aoetil>0-jnikaminozil-tilonolidot, amelyet a 12. példában leírt módon állítunk elő, feloldunk 113 ml 80%-os vizes metanolban, és az oldatot 40 perdg 80 °C hőmérsékleten keverjük. Utána lehűljük, a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. Az így kapott oldatot diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. Ilymódon 1,70 g 23-0-{p-klór-feni]-acetil)-0-mikaminozil-tilonolidot (10. számú vegyükt) kapunk. Tömegspektrum : molekulaion : 749. 14. példa 2 ’ 2 3-Di-O-FenÜ-aoe til-O-mikaminozil-tilonolid (11. számú vegyidet) 2,72 g (27 mmól) fenil-ecetsavat feloldunk 25 ml tetrahidro-furán és 25 ml acetonitril elegyében, és hozzáadunk 2,79 g (133 mmól) NJ'T-diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióele gyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrlethez hozzáadunk 10 g (13,5 mmól) demicinozil-tilozint és 10 ml píridint. Az elegyet 40 árán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk diklórmetánban, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbon át-oldattal mossuk. A szerves részt elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az oszlopot toluol és etil-acetát először 2:1, utána 1:1, ezután 2:3 arányú elegy ével, és végül tiszta etil-acetáttal eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Az oszlopról így elsőként 271 mg 2’23-di-O-fenil■a ce til-demicinozil-tilozint eluálunk. 13 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott 2’23-di-O-fenil-acetil-demidnozil-tüozint feloldunk 40 ml 1 n kénsavban, és az oldatot másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a gázfejlődés megszűnéséig óvatosan nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A terméket diklór-metánnal kirázzuk,a szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, az oszlopot toluol és etil-acetát 2:1 arányú elegyével (400 ml), utána toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével (600 ml), ezután toluol és etil-acetát 12 arányú elegyével (600 ml), és ezt követően toluol és etil-acetát 1 3 arányú elegyével (400 ml) eluáljuk, majd 600 ml etil-acetáttal mossuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ilymódon 271 mg 2’23- -di-O-fenil-acetil-O-mikaminozil-tilonolidot (11. számú vegyüietet) kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: 833. 15. példa Injekciós készítmények A) Propilén-glikölhöz hozzáadunk valamely (I) általános keletű bázist, majd az oldathoz annyi vizet és benzil-alkoholt adunk,hogy a végső oldat 50 térfogat% propilén-glikolt, 4 térfogat% benzil-alkoholt tartalmazzon, és az (I) általános képletű bázis koncentrációja 200 mg/ml legyen. B) Mindenben az A) pontban leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az oldatban az 0) általános képletű bázis koncén trádója 50 mg/ml. C) Mindenben az A) pontban leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az oldatban az (I) általános képletű bázis koncén trádója 350 mg/ml. D) Mindenben az A) pontban leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az oldat valamely (I) általános képletű vegyidet borkősavas sóját tartalmazza 500 mg/ml konoentrádóban. E) Szuszpenziót készítünk olymódon, hogy karboxi-metil-cellulózhoz erélyes keverés közben annyi finoman elporított (I) általános képletű vegyüietet adunk, hogy a szuszpenzió ml énként 200 mg (I) általános képletű bázist tartalmazzon. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkaloilcsoport vagy fenU-acetil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos dkanoücsoport, R2 fenil-acetil-, fenoxi-acetil-, klór-fenil-acetü-, diklór-fenil-tioacetil- vagy 3-pirídil-aoetil-csoport, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R2 á fenti, ésR* hidrogénatom, valamely megfelelő, olyan (I) általános képletű, ahol R1 jelentése mikarozilcsoport, és R és R1 a fent megadott, vegyületről savas hidrolízis útján lehasítjuk a mikarozilcsoportot és, ha R jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor kívánt esetben az így kapott termék 2’-helyzetében levő észtercsoportot is lehasítjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol R és R1 a fenti, és R2 jelentése fenil-acetil-, fenoxi-aœtil-,-diklór-fenil-tioacetil- vagy 3-piridil-aceti! -csoport, valamely olyan 0) általános képletű vegyüietet, ahol R és R* jelentése a fenti, és R2 jelentése hidrogénatom, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
