194268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az O-mikaminozil-tilonolid észter-származékai előállítására
1 194268 2 A találmány tárgya eljárás új antibiotikumok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az 0-mikamínozil-tilonolid észter-származékai és ezek savaddídós sói előállítására. Uj, a korábbiaknál jobb antibiotikumokra állandóan szükség van. A humán betegségek kezelésében alkalmazható antibiotikumokon kívül az állatgyógyászatban is szükség van a korábbiaknál jobb antibiotikumokra . A korábbiaknál jobb antibiotikumok keresése során cél lehet a nagyobb hatékonyság, a baktériumellenes szerek szélesebb hatásspektruma, nagyobb in vivo hatékonyság, vagy előnyösebb farmakokinetikai tulajdonságok (például jobb orális felszívódás, nagyobb koncentráció a vérben vagy a szövetekben , hosszabb felezési idő, előnyösebb kiürülést sebesség vagy út, vagy előnyösebb metabolizmus). Az O-rnücaminozil-tilonolid egy antibiotikum, amelyet Marvin Gorman és Robert B. Morin írt le (3.459853. számú amerikai szabadalmi leírás (1969. augusztus 5.)]. Az O-mikaminozil-tilonolid egyes, azonban a találmány szerintitől eltérő észter-származékait például a 23-O-benzoü-OHT-t ismerteti a J. of Antibiotics, 34, (10), 1377-80, 1981 .októberben megjelent cikke. Ezen vegyületek hatásáról azonban nem tesznek említést. Meglepő módon azt találtuk, hogy az O-mikaminozil-tilonolidnak a jelen találmány szerinti észter-származékai nagyon erős hatást mutatnak, és például sokkal hatékonyabbak, mint maga az O-mikaminoziltilonolid . Az O-mikaminozil-tilonolid jelen találmány szerinti észter-származékai az (I) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkandlcsoport vagy fenil-aoetil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkanoücsoport, és R* fenil-acetil-, fenoxi-acetil-, klór-fenil-acetil-, diklór-fenil-tioacetil- vagy 3-piridil-acetil-csoport, vegyületek. A jelen találmány szerinti vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy az O-mikaminozil-tilonolidot a 2’-, 4’-és 23-helyzetben lévő hidroxilcsoportjain önmagában ismert módon, adlezőszerekkel észteresítjük. Az O-mikaminozil-tilonolid szerkezetét a (II)képlet mutatja be. Ha az észteresítést külön bázis nélkül végezzük, akkor az O-mikaminozil-tilonolid 2’- és 4’-helyzetben lévő hidroxilcsoportja könnyebben észteresíthető, mint a 23-helyzetben lévő hidroxilcsoport. Tipikus adlezőszerek a savanhidridek,savhalogenidek (általában savmegkötő szerek jelenlétében), és a szerves savak aktív észterei. Az adlezést úgy is elvégezhetjük, hogy valamely savat és valamely vízelvonószert, például N jvJ’-didklohexil-karbodiimidet használunk. Az észteresítést a szokásos módszerekkel követhetjük, Eéldául vékonyréteg-kromatográfiával, és így határozatjuk meg a kívánt reakdó lejátszódásához szükséges időt. Az előállított észter-származékokat önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk meg. Az O-mikaminozíl-tilonolid 2’-monoészter-származékait úgy állíthatjuk elő, hogy a demidnozil-tilozin 2 '-észter-származékairól savas hidrolízis útján eltávolítjuk a mikarózt. A demidnozil-tilozint és ennek 2 ’-észter-származékait Richard H. Baltz, Gene M. Wild és Eugene T. Seno 42250 Al. számú, „Eljárás dednozil-tílozin előállítására” című európai szabadalmi bejelentésében leirt módon állítjuk elő. Az O-mikaminozil-tilonolid szimmetrikus 2’-,4’-diészter-származékait, vagyis azon (1) általános képletű vegyületeket, ahol R és R1 jelentése egymásközt azonos, és jelentésük hidrogénatomtól eltérő, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az O-mikaminozil-tilanolidot valamely semleges oldószerben, mint például aoetonban, valamely adlezőszer, mint például valamely savanhidrid egyenértéknyi mennyiségével vagy kis feleslegben vett mennyiségével kezeljük, szobahőmérsékleten. A reakdót addig folytatjuk, míg a 2’- és 4’-helyzetben lévő hidroxilcsoportok észteresítése tel-Í'essé nem lesz. Ez körülbelül 1—24 órát vesz igényié. A 2’,4’-diészter-származékokat a reakdóelegyből önmagában ismert módszerekkel, mint például kirázással, kromatografálással, vagy kristályosítással különítjük el. Az O-mikaminozil-tilonolid aszimmetrikus 2’,4’-diészter-származékait, vagyis az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R és R* jelentése egymástól eltérő, az O-mikaminozil-tilonolid 2’-monoésztereibol.adlezés útján állíthatjuk elő. Az O-mikaminozil-tilonolid 2’-23-diészter-szárma-’ zékait úgy állíthatjuk elő, hogy a demidnozil-tilozin megfelelő 2’23-diészter-származékairól savas hidrolízis útján lehasítjuk a mikarózt. Az O-mikaminozil-tilonolid 2’,4’23-triészter-származékait úgy állíthatjuk elő, hogy az O-mikaminozil-ti Ion olid megfelelő 2’,4’-vagy 2’23-diészter-származékait észteresítjük. Az 0-mikarrúnozil-tilonolid 2’, 23-diészter-származékainak a 4’-helyzetben lévő hidroxilcsoportját a 2’,4'-diészter-származékok előállításával analóg módon észteresíthetjük. Lényegesebb azonban,hogy az O-mikaminozil-tilonolid 2’,4’-diészter-származékait úgy alakíthatjuk át a 2’,4’23-triészter-származékokká, hogy a diésztert valamely bázis, mint például piridin jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, valamely adlezőszer egyenértéknyi vagy kis feleslegben vett mennyiségével kezeljük,míg a 23-hclyzetben lévő hidroxilcsoport észteresítése teljesen le nem játszódik. Egy másik módszer szerint az O-mikaminozil-tilonolid 2’,4’23-triészter-származékait, ahol R, R1 és R* jelentése egymásközt azonos, előállíthatjuk olymódon, hogy az O-mikaminozil-tilonolidot az előző bekezdésben leírt körülmények között közvetlenül észteresítjük, és a reakdót mindaddig folytatjuk, míg a triészter-származék keletkezése teljessé nem lesz. Az O-mikaminozil-tilonolid 23-monoészter-származékait előállíthatjuk az O-mikaminozil-tilonolid megfelelő 2’23-diészter-szánnazékaibóI vagy a 2’,4’23-triészter-származékaiból olymódon, hogy a 2’- vagy 2’,4’-helyzetben lévő adlcsoportokat lehasítjuk. Ezt a szelektív hasítást önmagában ismert módszerekkel, például úgy végezhetjük, hogy a kiindulási észtert vizes metanolban melegítjük, vagy forraljuk. Az észterhasítási reakdót önmagában ismert módszerekkel, például vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követhetjük, és így meghatározhatjuk, mennyi idő szükséges a 2’-helyzetben vagy a 2 ’- és 4’-helyzetben lévő adlcsoportok lehasftásához. Egy további módszer szerint az O-mlkaminozfl•tilonolid 23-monoészter-származékait kényelmesen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
