194263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hipoglikémiás aktivitással rendelkező új homo-diszacharid származékok előállítására
1 194.263 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű ül homo-nojirimicin-blikozidok és savaddiciós sóik előállítására. Ezek a vegyöletek hatásos inhibitorai a szénhidrát-lebontó enzimeknek, Így antidiabetikus szerek hatóanyagaként felhasználhatók. A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletei vegyületek, ahol R jelentése egy vagy két aldohexóz vagy 6-dezoxialdohexóz vagy aldopentóz egységet tartalmazó glikozil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal acilezett glikozil-gyök, és savaddiciós sóik előállítására. A glikozil gyökök tehát 1 vagy 2 hexóz vagy pentóz egységet tartalmaznak és a kapcsolódás a glikozil gyök 1-es pozícióján van. A találmány szerinti eljárás során egy (Ilf) képletű vegyületet olyan glikozil-bromiddal vagy -ldoriddal reagáltatunk, amelyben a hidroxil-csoportok benzil-csoportokkal vagy 1 —6 szénatomos alkanoil-csoportokkal vannak védve, majd a benzil- vagy észter védőcsoportok eltávolítására a kapott vegyületet adott esetben elszappanosítjuk, és katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, kívánt esetben a kapott savaddiciós sót - célszerűen anioncserélő gyanta alkalmazásával - szabad bázissá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeknél az acilezett glikozil gyökökben bármelyik hidroxil gyök valamilyen 1-6 szénatomos alkánsawal vagy nezoésavvaí van észterezve. Előnyös észterek az acíl észterek. A glikozil gyökök például a következők lehetnek: glükozil, galatozil, fukozil, ribozil, cellobiozil, maltobiozil, maltotriozil, cellotriozil, arabinozil és xilozíl. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R jelentése 1-glükozil, 1-L-fukozil vagy 1-cellobiozil. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmazható savakkal képzett savaddiciós sói lehetnek például a szervetlen savakkal, így például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval ; szerves karbonsavakkal, így például ecetsavval, gükolsavval, fumársawal, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsawal, maleinsawa, hidroci-maleinsavval és dihidroxi-maleinsavvál, benzoésavval,fenil < cetsavval, 4-amino-benzoésavval, 4-hidroxi-benzoésawal, 4-amino-szalidlsawal, 2-fenoxi-benzoésawal, 2-acetoxi-benzoésawal, mandulasavval képzett sók, valamint a szerves szulfonsavakkal, így például metánszulfonsawal, p-toluol-szulfonsavval képzett sók. A találmány szerinti eljárásban az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy 2,6-benzíloxi-karbonil-imino-2,6-didezoxi-l,3,4,5-tetrakisz-0- -(fenil-metil)-D-gIicero-L-gulo-heptidet valamilyen megfelelően védett glikozil-bromiddal vagy kloriddal reagáltatunk. A megfelelően cédett glikozil olyan glikozilt jelent, ahol bármelyik szabad hidroxil-csoport észterként vagy egy benzil-csoporttal védve van. Előnyös észterek az acetátészter vagy a benzát észter, de más, maximálisan 6 szénatomot tartalmazó alkanoil észtereket is alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten, valamilyen inert oldószerben, például metilén-kloridban hajtjuk végre valamilyen higanysó és egy megfelelő molekulaszűrő jelenlétében. Előnyös higanysók a higany-bromid és a higany-cioanid. Ezeket a sókat katalitikus mennyiségben alkalmazzuk. A molekulaszűrő szárítószerként és gyenge bázisként hat. A fent leírt eljárással egy olyan terméket kapunk, amelyben a hidroxil-csoportok és az amino-csoport még védettek. Ahhoz, hogy megkapjuk a szabad hidroxil- és amino-csoportokkal rendelkező kívánt terméket, el kell távolítani ezeket a védőcsoportokat. Ezt legkönnyebben úgy végezhetjük, ha a szokványos debenzilezési eljárásokat alkalmazzuk katalitikus hidrogénezéssel, valamilyen megfelelő oldószerben, Így etanolban, katalizátorként csontszenes palládiumot használva. Ha mindegyik védőcsoport egyforma és ezek benzil-csoportok, ezzel az eljárással olyan terméket kapunk, amelyben minden hidroxil-csoport szabad. Ha egy észterezett glikozil-halogenidet használtunk, az előbbi módszer olyan terméket ad, amelyben a glikozilos hidroxil-csoportok még észterként védettek, így ez megfelelő módszer az ilyen észterezett vegyületek előállítására. Ha észterezett glikozil-halogenideket használunk a fenti eljárás kiindulási anyagaként, de teljesen hidroxilezett termékre van szükség, akkor a korábban leírtak szerint a kapcsolási terméket nátrium-metoxiddal kezeljük metanolban, ilymódon elhidrolizálva az észtereket, majd az előbb leírtak szerint elvégezzük a debenzilezést hidrogénezéssel, csontszenes palládium katalizátor alkalmazásával. A katalitikus debenzilezést valamilyen - gyógyászatiig alkalmazható - sav jelenlétében hajtjuk végre, így a terméket a megfelelő só formájában kapjuk. A sót átalakíthatjuk a megfelelő szabad bázissá úgy, hogy valamilyen megfelelő ioncserélő oszlopon bocsátjuk át az anyagot, de alkalmazhatunk más szokásos semlegesítési eljárásokat is. A kapott szabad amint egy másik savval reagáltathatjuk ismert módon, így megkapjuk a kívánt másik sót. A kiindulási 2,6-(benzolixo-karbonil-imino)-2,6- -didezoxl-1,3,4,5 -tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glükopiranózból kiindulva állíthatjuk elő. A glükopiranózt Wittig reakcióban metilén-trifenil-foszforánnal reagáltatjuk, ilymódon megkapjuk a megfelelő metilén származékot (Pougny és társai, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 375 (1981)). A molekulában még jelenlévő szabad hidroxil-csoportot a megfelelő ketonná oxidáljuk, amelyet azután az oximmá alakítunk. Az oximot valamilyen fém-hidrid redukálószerrel, így például litium-alumínium-hidriddel vagy bisz(2-metoxi-etoxi)alumínium-hidriddel, benzolos közegben redukáljuk a megfelelő aminná, majd az amint ismert módon benziloxi-karbonil-kloriddal reagáltatjuk és így jutunk a megfelelő karbamáthoz. A telítetlen karbamátot ezután a kívánt piperidinné ciklizálhatjuk: először higany-acetát vagy higany-trifluor-acetát inert oldószerben való alkalmazásával, ekkor egy szerves higanyvegyületet kapunk, amelyet azután vizes kálium-kloriddal, majd nátrium-bórhidriddel és oxigénnel kezelünk. A telítetlen karbamátot előnyösen higany-acetáttal, majd vizes kálum-kloriddal, végül ecetsavas közegben jóddal kezeljük, így egy öttagú ciklikus karbamátot kapunk. A karbamátot ezt követően vizes etanolos közegben, kálium-hidroxoddal elhidrolizáljuk és a kapott terméket benziloxl-karbonil-kloriddal kezeljük: így megkapjuk a végső kapcsolási lépés kívánt reagensét. A 2,3,4,6-tetra-0-(feniö-metil)-D-glükopiranóz 2,6- -(benziloxi-karbonil-imino)-2,6-didezo \i-1,3,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glicero-L-gulo-hepâtté’ való, a ciklikus karbamáton át történő átalakulása a (Ha,), (Ilb), (IIc), (Ud), (He) és (Ilf) általános képletű vegyületek keletkezése közben megy végbe, az 1. ábra szerint. A fenti általános képletekben a Bn jelölés fenil-metil-csoportot, a CBZ jelölés pedig benzil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
