194262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-glikozilezett karbonsavamid származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.262 2 A találmány tárgya eljárás N-glikozilezett karbonsavamid-szirmazékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az üj vegyiiletek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben Rí jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncii, 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy 16-20 szénatomos alkenilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben 1-5 halogénatommal szubsztituált, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport — amely oxigénatommal lehet megszakítva — vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó feniíalkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R2 “ 10—20 szénatomos alkilcsoport esetén -CORj jelentése 1-5 szénatomos acilcsoporttól eltérő, és Z jelentése az anomer szénatomos át kapcsolódó glükopiranozil-, 2-, 4- vagy 6-acetamid-, amino-, azido-, fluor-, dodecilamid-, olajsavamido-, sztearinsavamido-, laurinsavamido-2-, -4- vagy -6- dezoxi-glükopiranozilcsoport ; metil-glükopiranozil-uronato-csoport ; ramnopiranosil-csoport; mannopiranozil-csoport ; arabinopiranozil-csoport ; maltozilcsoport; galaktopiranozilcsoport vagy glukuronopiranozil-csoport. R, előnyös jelentése például metil-, etil-, propil-, i-propil, butil-, i-butil-, n-pentil-, n-hexil-, n-neptil-, n-oktil-, n-nonil-, n-decil-, n-undecil-, n-dodecil-, n-tridecil-, n-tetradecil-, n-pentadecilcsoport. Az (I) általános képletben R2 szubsztituens hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben halogénatommal szubsztituált legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilalkil-csoportot jelent. Példaként az alábbiakat soroljuk fel: metil-, propil-, hexil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil-, dokozil-, miricil-, etilhexil-, izobutil-c söpört. Az (I) általános képlet Z-jelű szubsztituense glikozil-csoportot jelent, amely mindig az anomer szénatomon keresztül kapcsolódik az amid nitrogénatomjához. A találmány értelmében glikozilcsoportként főleg adott esetben szubsztituált glükopiranozilcsoportot alkalmazunk. A glikozilcsoportok a megfelelő uronsavak vagy uronsav-származékok alakjában is jelen lehetnek. Az egy vagy több helyen hidroxilcsoport helyett adlamiao-,azido-,nitro-, tiol-, rövidszénláncú alkoxicsoportot, hidrogénatomot vagy halogénatomot tartalmazó glikpzil-csoportok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: 2-a cetilamido-2-dezoxi-glükopiranozil-, 2- -amino-2-dezoxi-glükopiranozil-, 4-azido-4-dezoxi-glükopiranoz.il-, 4-sztearilamido-4-dezoxi-D-glükopirano- ZÜ-, 4-dodekoilamido4-dezoxi-D-glükopiranozil-, 6- -dezoxlaminnopiranozil-, csoport. A glikozilcsoportok az uranosavak vagy uronsav-gzármazékok alakjában is kapcsolódhatnak; ez esetben szabad vagy észterezett karboxilcsoportú glukuronsavakról, illetve helyettesítetlen vagy helyettesített nitrogénatomú glukorinamid-származékokról van szó. Példáikként a galaturonsavat, glukuronsav■metilésztert, a glukuronsav-amidot és az N-dodecil•glukuronamidot nevezzük meg. Az (1) általános képletű vegyieteknek több királis szénatomja van, ezért tiszta diasztereomerként, de diasztereomer-elegyként is fordulhatnak elő. Az (I) általános képletű vegyietek tehát olyan karbonsavamidként, illetve N-alkilezett vagy N-aralkilezett karbonsavamidként foghatók fel, amelyek az amid-nitrogénatomon (N-glikozid-kötésben, azaz az anomer szénatomon kereszti kapcsolódva) normál vagy módosított mono-, d- vagy oligoszacharid-csoportot hordoznak. Kiönösen előnyben részesítjük a kiviteli példák szerinti vegyieteket, ezen belül a 12-16., 18., 20., 24., 26., 34., 35., 36., 38., 40., 41., 43., 44., 46., 47., 49., 50., 51., 54., 55., 56., 57. és 58. példa szerinti -vegyieteket. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyieteket úgy állítjuk elő, hogy a Z jelentésének megfelelő cukrokat szabad, azaz nem védett alakjukban vagy védett, adott esetben aktivált származékaik alakjában valamilyen R2 -NH2 általános képletű aminnal — ahol R2 jelentése a fent megadott — vagy annak alkalmas savaddiciós sójával reagáltatjuk, a kapott glikozilamint önmagában ismert módon aktivált, adott esetben a reakcióképes csoportjaiban védett karbonsav-származékkal reagáltatjuk, a kapott termékről az adott esetben meglévő védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott (I) általános képletű vegyietet kívánt esetben például kromatográfíával, átkristályosítással, extrahálással stb. tisztítjuk. Az eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint első lépésben a Z-OH általános képletű cukrot - a képletben U jelentése az (I) általános képlet kapcsán elmondottal azonos és OH az anomer hidroxilcsoportot jelenti - alkalmas oldószerben vagy anélki, adott esetben katalizátor jelenlétében 0—80 °C-on a megfelelő R2-NH2 általános képletű amin 1—10 egyenértékével reagáltatjuk; az elegy feldolgozása után a Z-NH-Rj általános képletű glikozilaminok nagy hozamban kiöníthetők el amorf vagy kristályos anyagok vagypedig viszkózus kátrány alakjában. A második lépésben a Z-NH-R2 általános képletű glikozilamint egy Rj -CO-X általános képletű karbonsavszármazék - a képletben Rt jelentése a fenti és X halogénatomot vagy acilezési reakciókban szokásos kilépő csoportot, előnyösen aktiváló észtercsoportot vagy pedig -0-C0-(0)n-R! általános képletű csoportot (ahol R, jelentése a fenti és n jelentése 0 vagy 1) jelent - 1-10 egyenértékével reagáltatjuk, szerves vagy vizes-szerves-oldószeres közegben 0-50 °C-on, adott esetben bázis jelenlétében. A reakció után a reakcióelegyet önmagában ismert módon feldolgozzuk. Amennyiben a Z jelű szénhidrogéncsoport egy vagy több szabad aminocsoportot tartalmaz, az R2-NH2 általános képletű aminnal végzett reagáltatása előtt a cukor aminocsoportjaít önmagában ismert módon védőcsoporttal látjuk eí. Az aminocsoport védőcsoportjaként a cukor- és peptidkémiában általában ilyen célokra alkalmazott csoportok (HOUBEN-WEYL, Methoder der organischen Chemie, Band XV, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) közi olyan csoportokat választunk, amelyek egyrészt a megadott reakciókörimények között nem bomlanak, másrészt az N-glikozid előállítása és ezt követő acilezése után annyira szelektive eltávolíthatók, hogy az (I) általános képletű vegyiét az acilaminocsport lehasadása nélki keletkezik. Előnyös például a -C-B típusú adlcsoport, ahol B Ö triklórmetil- vagy trifluormetilcsoportot jelent. Előnyös továbbá a -C;0-E típusú csoport, ahol E például O triklóretll- vagy terc-butilcsoportot jelent. Előnyös 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
