194252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefemkarbonsav-származékok előállítására

1

194252

2

II.táblázat

Cefemkarbonsav-származékok in vivo aktivitása Klebsiella Pneumoniae-vei szemben

EDíoíntg/kg] (95% Conf.Lim.)

Orális és szubkután

Vegyidet

Egyetlen orális dózis

Egyetlen szubkután dózis

EDS o érték aránya

Kontroll*

Acetoxi-etil-8-16

0,5-1

16-észter

2- 4

1 -2

2

F tali dil -észter F.toxi karbon il-8-16

0,5-1

16-etoxi^til-észter

Adamantil-karb-1- 2

0

Xr,

1

2

onil-oxi -metil Mirisztoil-oxi-2- 4

1 -2

2

-metil-észter Metoxi-metil-8-16

0,5-1

16-észter

Decil-oxi-8-16

0,5-1

16-metil-ész ter

8-16

2 -4

4

Acetoxi-metil Metil-tio-8-16

1 -2

8-metil-észter Benzoil-oxi-8-16

2 -4

4-metil-észter

4- 8

2-4

2

* 70-{2-(2'amino-tiazol441)-(Z)-2-metoxi4mino-ecetamido]-3-[(l ,2,3-tiadiazoI-5 41)-tio-metil ]-cef-3-em4-karbonsav

A találmány szerint előállított aktív vegyületek beadhatók orálisan, például közömbös hígítószerben vagy asszimilálható, ehető hordozóanyaggal;keményvagy lágyzselatin kapszulába zárva vagy tablettává préselve, de keverhetők az élelmiszerbe is. Orálisan terápiás alkalmazás céljára az aktív vegyidet segédanyaggal dolgozható össze, és tabletták, pirulák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák és hasonlók formájában alkalmazható. Az ilyen készítményeknek legalább 0,1% aktív vegyületet kell tartalmazniuk. Az aktív anyag százalékos menynyisége természetesen változó lehet a találmány szerint előállított gyógyászati készítményben, célszerűen a készítmény tömegére számítva 2—60%. Az aktív vegyidet mennyisége a terápiás célra alkalmas készítményben olyan, hogy megfelelő dózist biztosítson .

A tabletták, pasztillák, pirulák, kapszulák és hasonló készítmények tartalmazhatnak még kötőanyagot, például tragantgyantát, akácmézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint; töltőanyagot, például dikalciumíoszfátot; dezintegrálószert, például kukoricakeményítőt, alginsavat és hasonlókat; csúszást elősegítő anyagot, például magnézium-sztearátot; édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint; aromaanyagot, például mentaolajat, gaulteria vagy cseresznye aromát. Ha a kiszerelési forma kapszula, a készítmény a fentieken kívül folyékony hordozóanyagot, például zsírsavat is tartalmazhat. Különféle egyéb anyagok is felhasználhatók, például be-Qc vonatok vagy az egységdózis fizikai állapotát módosító egyéb anyagok. A tabletták, pirulák, kapszulák lehetnek például sellakkal, cukorral vagy mindkettővel bevontak. A szirupok vagy elixírek tartalmazhatnak az aktív anyagon kívül például szacharózt édesítőszerként, metil- és propíl-parabent tartósítószer- 40 ként, színező- és ízesítőanyagot, például cseresznye

vagy narancs aromát. Természetesen minden, a készítmények előállítására felhasznált anyagnak gyógyászati szempontból tisztának, az alkalmazott mennyiségben lényegében nem-toxikusnak ked lennie, és nem lehet a találmány szerinti észterrel reakdó-45 képes.

A találmányt a továbbiakban példákban mutatjuk be részletesebben.

1. Példa

70-{2-(2-amino-tiazol441)-{Z)-2anetoxi4mino-acetamido]-3-[(l 2 3-tiadiazol-541)-tio-metil]-cef-3-em4karbonsav-(pivaloil-oxi-metil)-észter előállítása

55 A) eljárás

513 mg 70-{2-(2-amino4iazol441>(Z-)-2-metoxiimino-acetamido] - 3-[(l ,2,3-tiadiazol-541)-tio-metil]-cef-3-em4-karbonsavat, 0,43 ml klórmetil-pivalátot és 0,50 g kálium-jodidot 5 ml aceton és 2 ml dlmetil-formamid elegyében szobahőmérsékleten, azaz 15— 60 -25 °C hőmérsékleten körülbelül 5 percig melegl-4