194252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefemkarbonsav-származékok előállítására
1 194.252 2 Azóta, hogy Cephalosporium acremonium tenyészetből aktív antibiotikumot izoláltak, és az antibiotikum magjának szerkezetét, a 7-amino-cefalosporánsavat felismerték, nagyszámú cefemkarbonsavat szintetizáltak. A penicillinhez hasonlóan a cefemkarbonsavak an ti bakteriális aktivitása a 0-laktám-gyűrű jelenlétének köszönhető. Egyes cefemkarbonsav-származékok széles-spektrumú antibakteriális hatással bírnak, többek között olyan organizmusokra,például staphylococcusokra is hatnak, amelyek penicillinnel szemben rezisztensek. A cefemkarbonsav-származékok penicillineknél szélesebb spektrumú hatása annak tulajdonítható, hogy ellenálnak számos, a penicillineket inaktiváló 04aktamáz enzim hatásának. Mind a penicillinek, mind a eefemkarbonsav-származékok adagolhatok parenterálisan. Egyes penicillin-származékok azonban többek között például a fenoxi-penicillin és az indanil-karbenidllin orálisan is beadhatók. Ezzel szemben azonban csak igen kevés cefemkarbonsav-származék alkalmazható orálisan beadva. Bár jelentős erőfeszítéseket tettek arra, hogy a penicillin-származékok analógiájára olyan oldalláncokat találjanak, amelyek az orálisan beadott cefemkarbonsav-származékok abszorbeálódását elősegítik, csak a D-(-)-aril-glicil vagy a dihidrofenil-glidl helyettesítővel rendelkező cefemkarbonsav-származékokról bizonyosodott be, hogy orálisan beadva jelentős mértékben abszorbeálódnak (Lásd: Chemistry and Biology of 0-Lactam Antibiotics 1, 391, Robert B. Morin and Marvin Gorman, eds., 1982). Az a vélemény alakult ki, hogy széles-spektrumú antímikróbás hatással bíró és orális adagolás esetén abszorbeálódó cefemkarbonsav-származékok előállítása nem várható (Ibid. 397.). Mind a penicillinek, mind a cefemkarbonsav-származékok esetében a „pro-drog” koncepdót alkalmazták, azaz olyan inaktív anyagot, például valamely észtert adtak be, amely a szervezetben aktív anyaggá, például savvá metabolizálódik. Penicillinek esetén szintetizáltak néhány olyan észtert, amely aktív antibiotikummá metabolizálódik. Ilyen észterek például a pivaloil-oxi-metil-, metoxi-metil- és az indanil-észter. A pro-drog konoepdó azonban a cefemkarbonsav származék oknál nem volt eredmé- nyes (Ibid., 404.). Ezen kívül a cefemkarbonsav-származékok esetén úgy vélik, nem lehet előre tudni, vajon orálisan abszorbeálható lesz-e az adott cefemkarbonsav-észter [Id. Drugs Today, 19, 499— —538, (1983)]. Úgy vélték, a cefemkarbonsav-ész* terekkel kapcsolatos általános probléma az, hogy in vivo erősen hajlamosak lehetnek a A2 és a3 izomerek elegy ének létrejöttére, amelyek közül a a1 izomerek inaktívak (ld. Ibid.528.). é 81.304.416.1. számú európai szabadalmi leírásban a fent említett problémákat ismertetik orális beadás esetén aktív, széles-spektrumú cefemkarbonsav előállítására vonatkozóan. Mint azt ebben a leírásban ismertetik, nehézségekbe ütközött olyan széles-spektrumú cefemkarbonsav-származék előállítása, amely i) pro-droggá észterezhető, ii) a metabolizmus során aktivitását megtartja. A bejelentésben leírják, hogy egyes 7-amino-tiazol-alkoxi-imino-acetamido-cefemkarbonsav-szárinazékok orálisan adagolva inaktív észtereket vagy csökkent hatásspektrumú észtereket képeznek. A Bejelentésben kiemelten szerepel,hogy a 3-helyzetben tiadiazolil-tio-metil-cioportot tartalmazó cefemkarbonsav-származékok észterei pro-droggként nem hatásosak. ‘ A találmány tárgya eljárás új (A) általános képletű cefemkarbonsav-származékok - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alldlcsoport, vagy R2 fenilcsoport jelentése esetén R( jelentése lehet még az R2 fenil-csoporthoz kapcsolódó vegyértékkötés is,amely az A képletű vegyület -CH-0-C-R2 egységét ftalidilgyűrűvé R, Ő zárja, Rj jelentése 1-13 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, adamantilcsoport vagy OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az (A) általános képletű vegyületek az I reakdóvázlat szerint állíthatók elő. Az I reakdóvázlat szerinti eljárásban az (1) képletű cefemkarbonsav-származékot, a 7-0-[2-(2-amino-tiazol441)-(Z)-2-metoxi•imíno-acetamido]-3-{(l 2 3-tiadíazoI-5ál)-tio-metil]-cef-3-em4-karbonsavat (amelyet a jelen bejelentésben referenciaként felhozott 4399.132. számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalnú leírásban ismertetnek) alkalmas (2) általános képletű vegyülettel — ahol Rj és R2 jelentése az előzőekben megadott — savakceptor, például tercier amin jelenlétében reagálta tjük. Alternatív megoldásként használhatjuk kiindulási anyagként az (I) képletű vegyület nátriumsóját is. A II. általános reakdóvázlaton látható módon alkilezőszerként (2)’ általános képletű alkilezőszer bróm- vagy klórszármazékát is használhatjuk — a képletben R, és R2 jelentése az előzőekben megadott, X jelentése klór- vagy brómatom —, így az (3) és (4) általános képletű AÍ és -'3 cefemkarbonsavszármazékokat nyerjük. Az (A) általános képletű vegyület előállítható még a III. reakcióvázlatban ismertetett eljárással is. A reakdóvázlatban szereplő képletekben R, és R2 jelentése az előzőekben megadott, X jelentése jód-, fluor vagy klóratom, R6 jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport. A (6) képletű vegyület aminocsoportja adott esetben valamely alkalmas védőcsoporttal, például terc-butil-oxikarbonil-csoporttal di-terc-butil-díkarbonát (gyártja az Aldrich Chemical Co. Milwaukee Wis.) alkalmazása révét, védhető. A védett (7)képletű vegyületet ezután megfelelő (2) általános képletű alkilezőszerrel savmegkötő anyag, például tercier amin jelenlétében reagáltatva a (8) általános képletű cefemkarbonsav-származékot nyerjük. A védőcsoportot ezután - ha alkalmaztunk ilyent - eltávolítjuk. Ilymódon a (9) általános képletű cefemkarbonsav-származékot nyerjük, amelyet (10) általános képletű vegyülettel reagáltatunk diciklohexil-karbodiimid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében, ha R6 jelentése hidrogénatom vagy N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l 2-dihidro-kinolin (EEDK) jelenlétében, ha R6 jelentése tritilcsoport. Az így kapott (A) általános képletű vegyületről, R6 helyettesítőként tritilcsoportot tartalmazó (10) általános képletű vegyület alkalmazása esetén, a tritilcsoportot 80%-os hangyasavval távolít - juk el. A (9) általános képletű vegyületet-előállíthatjuk közvetlenül a (6) képletű vegyületből is megfelelő alkilezőszerrel, savmegkötő anyag, például tercier amin jelenlétében. A (10) képletű vegyület aminocsoportja a (9) képletű vegyülettel való reagáltatásnál adott esetben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
