194250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin származékok előállítására
1 194,250 2 1H-NMR spektrum (CDC13) s : 6,23 (1H, d, J = 1,4, H—4), 4,32 (2H, q, J = 7,1, CH2CH3), 4,05-4,39 (lH,m, J = 6,1, H-l’), 3,23 (1H, dd, J= 1,4, J-6,1, H-3), 2,25 (3H, s, CHA 2,06 (3H, s, CH3CO),l,17 (3H, s, (CH3), 1,35 (3H, t, J * 7,1, CH3CH2), 1,29 (3H, d, J * 6,1, CH3), 0,86 (9H, s, terc-butil)-, 0,08 (3H,s, CH3)és0,05ppm(3H,s,CH3), IR spektrum (CH2C12) vmax: 1800 (s, vegyes anhidrid), 1775 (s, béta-laktám <ü=0), 1750 (s, acetát C=0) és 1625 cm-1 (w. olefin). Az így kapott 2,10 g (4,76 mmól) súlyú vegyes anhidridet feloldjuk 30 ml ditóór-metanban, az oldatot —78°C-ra hütjük (apeton/szárazjég fürdő) és a kiindulási anyag teljes eltűnéséig ozonolizist végzünk. A reakcióidő körülbelül 1,5 óra. Az ozonid hideg (—78° C-os) oldatát 6 ml (CH3)2S-dal redukáljuk és 1,5 órán át szobahőfokon keveijük. 30 ml metanolt, majd 1,2 ml 2,6-lutidint adunk az oldathoz. Az elegy et 2 órán át 22°C-on keverjük, éterrel hígítjuk, 1 n vizes sósavoldattal, vízzel, 1 mólos vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 1,31 g (4,56 mmól, 95%) cím szerinti vegyület marad vissza fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 104—106°C (éter/petroléter 1:1). Az irodalomból (Chem. Pharm. Bull. Tokió) 29, 2899 (1981) ismert olvadáspont: 104-106°C. laß} = +48,8° (c = 0,41, CHQ3). 2. példa 6oBróm-6/3- /(rR)-hidroxi-etil)/-anhidro -penicillin- és 6a-bróm-6ji> /(rR)-terc-butil-dimetil-szililoxi)-etíl/-anhidro-penicillin — viszonylag magas hőmérsékleten (-20°C) végrehajtott aldol kondenzációs reakció (K reakcióvázlat) Reagensek: anhidropenicillin: 10,23 g (0,03 mól) CH3MgBr : 12,21 ml (0,0348 mól, 16%-os felesleg, 2,85 mólos éteres oldat, Aldrich) CH3CHO : 6,6 g « 8,4 ml (0,16 mól, d= 0,788, Aidrich) THF : 150 ml (molekulaszitán szárítva) TfOSi : 11,54 g = 10,02 ml (0,0436 mól, d = 1,151, desztillált) 2,6-lutidin : 6,42 g = 6,98 ml (0,06 mól, d = 0,92, Aidrich) CH2C12 :100 ml (molekulaszitán szárítva) Eljárás: 10,23 g anhidro-6,6-dibrón> penicillin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -20°C-ra hűtjük, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 12,21 ml metiJ-magnézium-bromidot, ügyelve, hogy a hőmérséklet -15°C és -20°C között maradjon. A kapott oldatot 10 percen át —20°C-on keveijük, majd 5 perc alatt, kezdetben csepegtetve, hozzáadunk 8,4 ml acetaldehidet, a hőmérsékletet -15°C és —20°C között tartva. Az oldatot 15 percen át ^O^C-on keverjük. Ezután 10 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot, majd 80 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 150 ml, majd 50 ml etil-acetáttal extraháltak. Az etil-acetátos extraktumot kétszer 100 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd betöményítjük. 8,9 g (97%) olajos terméket kapunk. Nagynyomású folyadék-láomatogiáfiás (HPLC) méréssel meghatározva a termék 92%-a cisz-izomer, transz-izomer nincs jelen és 8% a szennyezés. A kromatográfiás' mérését a következő körülmények között végeztük: oszlop: u Porasil (Waters) Oldószer: 3% CH3CN/CH2d2 Áramlási sebesség: 90 ml/óra Detektálás: u.v. 275 nm Gyöngítés: 0,2 A kapott nyers olajat feloldjuk 100 ml, 0°C-ra hűtött dildór-metánban. Az oldathoz 6,98 ml 2,6-litidint adunk, majd 20 perc alatt 10,02 ml (terc-butildimetil-szilil)-trifluor-metil-szulfonátot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 0°C és 5°C között tartjuk. A kapott oldatot 1 órán át 0°C és 5°C között keverjük. A reakció teljessé válását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (Si02, éter/petroléter 1:1,12) ellenőrizzük. A reakcióelegyet 100 ml 1 n vizes sósav-oldattal, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. így sötét, olajos terméket kapunk, amely fokozatosan megszilárdul. Az olajat feloldjuk meleg petroléterben, szénnel kezeljük és szárazra pároljuk. 14 g nyers szilárd anyagot kapunk, amelyet 70 ml meleg izopropanolban oldunk, 35 ml vízzel hígítunk, az oldatot melegen tartva. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, majd szüljük. A szűrőpogácsát izopropanol és víz 2:1 arányú elegyével mossuk és vákuum-exszikkátorban szárítjuk. 7,0 g (55,5% 2 lépésre számítva) cím szerinti vegyü letet kapunk. 3. példa 6oé-Bróm-6/3- /(l’R) -(terc-butil-dimetfl-szililoxi)etil/ -anhidro-penicillin - Grignard reagens: CH3MgCl (L reakcióvázlat) Reagensek: anhidropenicillin : 34,1 g (0,1 mól) CH3MgCl : 39,6 ml (0,116 mól, 16%-os felesleg, 2,9 mólos tetrahidrofurános oldat) CH3CHO : 28 ml = 22 g (0,5 mól, d = 0,788) THF : 350 ml (molekulaszitán szárítva) 2,6-lutidin : 23,3 ml = 21,4 g (0,2 mól, d = 0,92, KOH- on szárítva) TfOSi: 32 g =27,6 ml (0,12 mól, d= 1,151) toluol : 800 ml Eljárás: 34,1 g anhidro-6,6-dibróm-penicillin 350 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát lehűtjük -45°C-ra, majd 20 perc alatt 39,6 ml metil-magnézium-klóridot adunk az oldathoz, melynek hőmérsékletét —40°C alatt tartjuk. A kapott oldatot 10 percig -45°C és —40°C közötti hőmérsékleten keveijük, majd 5 perc alatt, kezdetben csepegtetve 28 ml ace- Taldehidet adunk hozzá, a hőmérséklet —30°C alatt Tartva. Az oldatot 15 percen át —40°C-on keveijük. A reakciólegyhez 35 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot, majd 400 ml vizet adunk. Az elegyet 350 ml, majd 150 ml toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumot kétszer 300 ml telített vizes konyhasó-ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
