194250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin származékok előállítására
1 fenilcsoportot jelent. Ilyen szerves litiumvegyület például az n-buUHitium, Grignard-reagensként valamely RtMgX általános képletű vegyidet - ahol Rx a fenti jelentésű, X pedig klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — alkalmazható. Előnyös Grignard-vegyületként elsősorban metilmagnézium-bromid vagy metil-magnézium-klorid jön tekintetbe. A reakciót metil-magnézium-kloriddal célszerűen -40°C és -45°C közötti hőmérsékleten, metil-magnézium-bromiddal —20°C körüli hőmérsékleten folytatjuk le. Az enolát ily módon történő kialakítása után a reakcióelegyhez feleslegben levő acetaldehidet adunk és így a kívánt hidroxi-etilezett termékhez jutunk. Az így kapott (Ha) általános képletű vegyület redukció útján közvetlenül a (Illa) képletű vegyületté alakítható, előnyösen azonban a (Ha) általános képletű vegyület először a hidroxilcsoporton védett (Hb) általános képletű származékká — ahol R” tri(l-6 szénatomos)alkil-szilil-csoportot képvisel — alakíthatjuk, majd ezt redukáljuk a megfelelő (IHb) általános képletű, a hidroxilcsoporton védett vegyületté. Ha a redukciót közvetlenül a (Ha) általános képletű vegyülettel hajtjuk végre, akkor a szabad (Illa) általános képletű 6oí-/(rR)-hidroxi-etil/-anhidropenicillinhez jutunk, amelyet kívánt esetben a hidroxilcsoportnak valamely R” tri(l-6szénatomos)alkil-szilil-csoporttal való szubsztituálása útján alakíthatunk át a megfelelő (IHb) általános képletű védett származékká. A hidroxilcsoport védése szokásos módon, tri(l—6 szénatomos)alkil-szilil-védőcsoportok kialakításával hajtható végre. A (Ha) vagy (Illa) általános képletű intermedierek hidroxil funkciós csoportjainak védésére azért van szükség, hogy megakadályozzuk-a nemkívánatos mellékreakciókat és a szintézis következő lépéseiben, például a higanysóval végrehajtott gyűrű-degradáció során, a hozamok csökkenését. Alkalmas hidroxil-védőcsoportok például a következők: trimetil-szilil-, trietil-sziUl-, triizopropil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metil-diizopropil-szilil- vagy metil-di-terc-butil-szilil-csoport. Ezek és egyéb alkalmas hidroxil-védőcsoportok, va* lamint kialakításuk és eltávolításuk módzserei az irodalomból ismertek, lásd például: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981,2. fejezet. Bár az X szubsztituens reduktív eltávolítása során bármely szokásos hidroxil-védőcsoport alkalmazható, váratlan módon azt találtuk, hogy ha egy nagy térkitöltésű trialkil-szilil-hidroxil-védőcsoportot, például terc-butií-dimetil-szilÜ- vagy triizopropil-szilil-csoportot használunk, lényegében kizárólag a kívánt (IHb) általános képletű transz izomer keletkezik (hozam: kb. 95%), míg más hidroxil-védőcsoportok alkalmazása esetén a nemkívánt cisz-izomer is keletkezik, olyan mennyiségben, ami szükségessé teszi egy elkülönítési lépés beiktatását. Ezért a találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatositási módja szerint a (Ha) általános képletű intermediert egy olyan megfelelő (Ub) általános képletű, a hidroxilcsoporton védett intermedierré alakítjuk, amelynek képletében R” tri(l—6 szénatomos)alkilszilil-csoportot, legelőnyösebben terc-butil-dimetilszilil-, terc-butil-difenil-szilil- vagy triizopropil-szililcsoportot jelent, majd ezt az intermediert redukálva, lényegében sztereoszelektív módon jutunk el a (Hlb) általános képletű transz-anhidropenicillin-származékhoz. 2 A hidroxil-védőcsoportot úgy kell megválasztani, hogy az eljárás egy későbbi lépésében könnyen eltávolítható legyen. Előnyös a trialkil-szilil-védőcsoportok használata (azon kívül, hogy egyes képviselőik, azaz a nagy térkikötésű trialkin-szilil-csoport, így a triizopropil-szilil-, vagy terc-butü-dimetíl-szilil-csoportok előnyösek a redukciós lépés sztereospeidütása szempontjából), mert ezek a csoportok enyhe körülmények között könnyen eltávolíthatók, például metanolos sósavval vagy fluorid-ionnal (például tetra(n-butil)-ammónium-fluorid)tetrahidroájrán rendszerrel) végzett kezeléssel, anélkül, hogy az érzékeny béta-laktám magot megbontanánk. A szililezést alkalmas szililezőszerrel, például szililkloriddal vagy szilil-trifláttal végezhetjük, inert szerves oldószerben, például metilén-kloridban, tetrahidro furán ban, dioxánban, dimetoxi-etánban, kloroformban vagy dietil-éterbe, egy bázis, például egy szerves bázis, így piridin, 2,6-lutidin, imidazol vagy trietilamin jelenlétében. Bár a szililezés tág hőmérséklet-tartományban végrehajtható, előnyösen —40°C és +5°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az eljárás egy előnyös változata szerint a (Ila) vagy (Hla) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportját triizopropil-szilil-trifláttal vagy terc-butil-dimetü-szililtrifláttal szililezzük, metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, kloroformban, toluolban vagy dietil-éterben, legelőnyösebben tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban, 0°C körüli hőmérsékleten. A (Ha) általános képletű vegyületet vagy a (Ilb) általános képletű, a hidroxilcsoporton védett intermediert redukálva a halogénatom eltávolításával a (III) általános képletű 5R, 6S termékhez jutunk, amelynek képletében R’hidrogénatom vagy tri(l-6 szénatomos) alkil-szilil-védőcsoport, így triizopropil-szilil-, vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport. A redukciót kémiai redukálószerrel, például cink-ezüst rendszerrel, cinkréz rendszenei, Snl2-dal, ón-hidriddel, cink-amalgámmai, cinkkel vagy savval, például sósavval vagy ecetsavval aktíváit cinkkel végezzük vagy katalitikus hidrogén ezést hajtunk végre. Általában inert oldószerben dolgozunk. Erre a célra általában tétrahidrofuránt, dietil-étert, metanolt, etanolt, izopropanolt, ecetsavat, éter és alkoholos oldószerek elegyét, stb. használjuk. Egy előnyös megvalósítás szerint cink-ezüst rendszenei dolgozunk tetrahidrofurán és metanol elegyében. Egy másik előnyös foganatosítási mód szerint savval, előnyösen ecetsavval vagy sósavval aktivált cinkkel végezzük a redukciót. A redukció tág hőmérsékleti határok között végrehajtható, például —45°C és szobahőmérséklet kö: zött. A redukció általában a kívánt transz(5R,6S)izö? mer keletkezéséhez vezet, amelyet a nemkívánt ciszizomer csak kis mennyiségben kísér. Mint már említettük, ha a (Ila) általános képletű intermediert olyan (Ilb) általános képletű, ahidroxilcsoporton védett intermediené alakítjuk, amelyben R” tri(l—6 szénatomos)alkil-szilil-csoportot jelent, így például triizopropil-szilil- vagy terc-butil-dimetü-szilil-csoport, a (Ilb) általános képletű vegyület redukciója lényegében sztereospecifikus, azaz csaknem kizárólag a kívánt transzizomer keletkezik. így, ha ilyen előnyös körülmények között dolgozunk, a redukciós lépés terméke közvetlenül felhasználható a következő reakciólépésekhez, anélkül, hogy szükség lenne a nemkívánt cisz-izomer elkülönítésére. Redukció után a (III) általános képletű anhidropenicillin-származékot, kívánt esetben a hidroxilcsoport 194,250 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
