194250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin származékok előállítására
1 194.250 2 A találmány tárgya eljárás az (II) általános képletű anhidropenidllin-származékok - a képletben R’ hidrogénatomot vagy tri(l-6 szénatomos)alkü-szililcsoportot képvisel - vagyis a (lia) képletű anhídro- 6ûfrhalogén-6p- /(I ’R)-hidroxi-etil/-penicillin és a (11b) általános képleté védett származékai - ebben a képletben R” tri(I—6 szénatomos)alkil-szilil-csoportot jelent - előállítására. Ezek a vegyiiletek fontos köztitermékek egy, a jelen találmány bejelentői által kidolgozott uj stereospecifikus eljárásban, amellyel a 6-amino-penicillánsav egy (I) általános képletű, optikailag aktív azetidinonszármazékká alakítható. Az (I) általános képletben R” a fenti jelentésű, az IS 3- és 4-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó szubsztituensek mindegyike R abszolút konfigurációban áll. Az (I) általános képletű vegyuletek már ismert termékek, amelyek kulcsfontosságú közti termékek a penem- vagy karbapenem-mag 6-helyzetében (R)-hidroxi-etil-szubsztituenst tartalmazó penem- illetőleg karbapenem-antibiotikumok előállítására. Ezeknek az 5- és 6-helyzetben R, illetve S abszolút konfigurációjú penem- illetve karbapenemszármazékoknak a sorában számos kiváló antibakteriális hatású antibiotikum, mint a természetes, fermentáció útján is előállítható tienarmdn található. Az ilyen vegyiiletek előállítására már eddig is leírtak néhány totálszintézist lehetővé tevő eljárást, de mindeddig ezek az eljárások a szükséges lépések nagy száma és a kapott diasztereomer elegyek szétválasztásával kapcsolatos problémák miatt, gyakorlati szempontból nem voltak kielégítőék. Az egyik ismert módszer szerint 6-amino-penidllánsavat (6-APA) használnak kiindulási anyagként, ez a vegyület fermentáció útján könnyen előállítható, így jól hozzáférhető kiindulási anyag. Hirai és munkatársai (Heterocycles,17, 201—207 (1982) olyan eljárást ismertettek, amellyel a 6-APA az optikailag aktív (1) általános képletű 4-acetoxi-3-azetidinon-származékká alakítható. Az utóbbi vegyület ismert eljárásokkal biológiailag aktív penem- és karbapenemszármazékokká alakítható tovább. Az eljárás szerint a 6—APA az „A” reakcióvázlaton szemléltetett eljárással alakítható a fenti azetidinon-származékká. Az eljárás szerint a 6—APA-t észterezéssel a megfelelő metil-észterré alakítják, majd ismert módon, így a 2 045 755 A számú nagy-britanniai közrebocsátási irat szerint átalakítják a 6,6-dibróm-penicillánsav metil-észterévé. Ezt az észtert azután a J. Org. Chem. 42, 2960-2965 (1977) közleményben ismertetett fém-halogén kicserélési eljárással hidroxi-etilezik. így a cisz- és transz-diasztereomerek elegyéhez jutnak, amelyek — legalábbis laboratóriumi méretekben — kromatográfiás úton szétválaszthatók, és így elkülöníthető a kívánt (R)-hidroxi-cisz-izomer. Ezt az izomert terc-butil-dimetil-klór-szilánnal szililezik, majd a kapott, hidroxilcsoporton védett intermediert cinkkel reduktív debrómozásnak vetik alá. így a dsz- és transz-(RVhidroxi-e tíl- vegyületek elegyét kapják, amelyből a kívánt transz-izomer elkülöníthető. A hidroxi-etilezett penicillin-észtert ezután higany(II)-acetáttal kezelik ecetsavas közegben, a tiazoli din-gyűrű felhasítása és a megfelelő 4- acetoxi-azetidinon intermedier kialakítása céljából, amelyet azután kálium-permanganáttal oxidálnak a béta-metil-krotonát-rész eltávolítása céljából. így a kívánt, optikailag aktív 4-acetoxi-azetidinon-intermedierhez jutnak. A Tetrahedron Letters 23 (39): 4021—4024 (1982) folyóiratban a „B” reakcióvázlattal szemléltetett eljárást ismertetik, Eszerint a diazopenicillinészter kiindulási anyagot 6,6-bisz(fenil-szelenil)-penidllánsav-benzilészterré alakítják, amelyet MeMgBrdal és CH3CHO-val -60°C-on hidroxi-etileznek. A kapott diasztereomer elegyből a kívánt dsz-izomer elkülöníthető. Az optikailag aktív 4-acetoxi-azetidinon ismert eljárásokkal átalakítható karbapenem- és penem-antibiotikumokká. Például a Tetrahedron Letters 23 (22): 2293-2296 (1982) cikk ismerteti a fenti intermedier átalakítását tíenamicinné, míg a Chem. Pharm, Bull. 29 (11): 3158-3172 (1981) cikkben ismertetésre kerül, hogyan használható ez az intermedier penem-antibiotikumok előállítására. Bár a fenti eljárások potenciálisan alkalmasak (8R) -hidroxi-etil-penenv és -karbapenem-antibiotikumoK nagyvolumenű előállítására, hátrányuk, hogy az aldol kondenzációs lépésben és a redukciós lépésben nem íztereospecifikusak, azaz a dibróm-peniciUánsav- vagy bisz(fenil-szelenil)-peníállánsav-észter hidoxi-etilezése ís a kapott hídroxi-etüezett termékek redukciója, melynek célja a brómatom, illetve a fenil-szeleníl-csoport eltávolítása, diasztereomerek elegyének keletkezéséhez vezet, amelyeket el kell különíteni ahhoz, hogy a kívánt, optikailag aktív termékhez jussunk. Ez az elkülönítés, különösen ipari méretekben azt eredményezi, hogy az egész eljárás lényegesen kevésbé lesz gazdaságos, mint ahogy enélküi lehetne. A 6-amino-penicillánsavnak az említett ismert (I) általános képletű optikailag aktív azetidinonszármazékokká való átalakítására kidolgozott új eljárás — amelyben a jelen találmány szerinti eljárással előállítható új (II) általános képletű vegyületek fontos köztitermékként szerepelnek — lényegileg a következő reakciólépéseket foglalja magában: (a) a 6-amino-penicülánsavat önmagában ismert módon egy (V) általános képletű 6,6-diszubsztituált anhidropencillinné alakítjuk — ebben a képletben X és V egymástól függetienül klór-, brőm - vagy jódatomot jelent, majd (b) a kapott (V) általános képletű köztiterméket - ahol X és Y jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely Rj MgX általános képletű Grignard-vegyülettel vagy Rj Li általános képletű szerves litiumvegyülettel reagáitatjuk - ezekben a képletekben Rt (1—6 szénatomos)alkil- vagy feniicsoportot jefent, X a fenti jelentésű - vízmentes, inert szerves oldószerben, 0°C és -78°C közötti hőmérsékleten, majd acetaldehid hozzáadásával kizárólag a (Ha) általános képletű intermedierré alakítjuk, ahol X a fenti jelentésű, és (c) a (11a) általános képletű intermediert a megfelelő, (Ilb) általános képletű intermedierré alakítjuk, ahol R” trí(l—6 szénatomos)alkil-szilil-csoport, így terc-butil-dimetil-sziUl-, vagy triizopropil-szilu-csoport és X a fenti jelentésű, és (d) a (Ilb) általános képletű intermediert — R” és X a fenti jelentésű — inert oldószerben redukáljuk és a kapott, (Illb) általános képletű 5,6-transz-izomert - R” a fenti jelentésű — elkülönítjük és (e) a (HÍb) általános képletű intermedierben - R” jelentése a fenti - felhasítjuk a tiazolidin-gyflrflt, és (0 a kapott, (IV) általános képletű intermediert, a béta-metil-krotonát molékűlárész, eltávolítása céljá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
