194248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaciklo-alkil- tio-peném származékok előállítására
1 194.248 2 9H), 1,12-1,58 (m, 6H), 3,1 (m, 2H), 3,86 (m, lH), 4.3 (m, 1H), 5,3 (m, 2H), 5,67 és 5,78 (2d, teljes 1H), 7,54 (d, 2H) és 8,18 (d, 2H) ppm. J. példa p-nitro-benzil-(5R,6S) -6-/(R>terc-butil -dimetilszililoxi-etil/-2-etiltio-2-penem-3-karboxilát 70 ml metilén-kloridhoz 10°C-on niiogén alatt 7,3 g (0,02 mól) (3-alfa-terc-buti]-dimetli-sziltloxi-etil-4- etil-tio) -tio-karbonil-tio-2-oxo-azetidint és 4,8 g (0,048 mól) kalcium-karbonátot, majd az elegyhez 5.85 g(0,024 móllp-nitro-benzil-oxalil-kloridot adunk Ezután 4,17 ml (0,024 mól) diizopropil-etil-amin 20 ml metilén-kloridos oldatát olyan ütemben adagoljuk csempénként a reakcióelegybe, hogy annak hőfoka 12°C alatt maradjon. 10°C-on 60 percig kevertetünk, kétszer 50 ml jéghideg vízzel mosunk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítunk és vákuumbepárlással viszkózus olajat nyerünk. A kapott nyers p-nitro-benzil(3-alfa-terc-butil -dimetil-szililoxi-etil-2-oxo- azetidinil)oxoacetátot 300 ml etanolmentes kloroformban oldjuk és a nyert oldatot 2 órán át nitrogén alatt visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben cseppenként 50 ml etanolmentes kloroformban oldott 6.85 ml (0,04 mól) trietil-foszfitot adagolunk be. Az így nyert oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 800 g szilikagélen kromatografáljuk és 95:5 arányú toluoletil-acetát eleggyel eluálva a dm szerinti vegyület 5,5 g-ját kapjuk (53% kitermelés) sárga hab formájában. A diklór-metános oldatban felvett IR-spektrum 5,56, 5,89 és 6,54 mikronnál mutat abszorpciót. A deuterokloroformos oldatban felvett NMR-spektrum csúcai: 0,07 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,12- 1,53 (m, 6H), 2,97 (q, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,25 (m,lH) 5.3 (q, 2H), 5,63 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 8,18 (d, 2H) ppm. Az (l-azetidinil)-oxoacetát közbenső termék NMR •spektruma deuterokloroformos oldatban felvéve a következő csúcsokat mutatja: 0,06 (s, 6H), 0,8 (s,9H) 1,14-1,62 (m, 6H), 3,14-3,63 (m, 3H), 4,33 (m,lH) 5,16 (s, 2H), 6,7 (d, 1H) és 8,17 (d, 2H) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 A cím szerinti vegyület IR-spektruma diklórmetános oldatban felvéve 5,62 és 9,2 mikronnál mutat abszoprciót. A deuterokloroformos oldatban felvett NMR-spektrum csúcsai: 0,08 (s, 6H), 0,8 (s,’9H), 1,02 -1,5 (m, 6H), 3,0-3,48 (m, 3H), 4,12 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), és 6,57 (b, lH)ppm. L példa 2-pirrolidon-3-il-p-toluolszulfonát 1,0 g (0,01 mól) 3-hidroxi-2-pirrolidon 50 ml metilén-kloridos 0°C-ra hűtött oldatához nitrogén alatt előbb 2,44 g (0,02 mól) 4-dimetil-amino-piridint, majd 1,9 g (0,01 móI)p-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá. A nyert oldatot 0°C-on 30 percig, majd szobahőfokon egy éjszakán át kevertetjük. 50 ml 1 n vizes sósavoldattal, 50 ml vízzel és 50 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 2,1 g (83% kitermelés) cím szerinti vegyületet nyerünk. A deuterokloroformos oldatban felvett NMR-spektrum csúcsai a következők: 2,44 (s) és 1,83-2,64 (c) (teljes 5H), 3,1-3,44 (m. 2H), 4,86 (t, 1H), 7,33 (d, 2H) és 7,8 (d+b, 3H) ppm. M. példa Az L. példánál leírt eljárást kiindulóanyagként formil-3-hidroxi-pirrolidont használva alkalmazzuk, s így 82%-os kitermeléssel l-formü-3-pirolidinÜ-p-toluol -szulfonátot kapunk. Ennek NMR-spektrumában -deuterokloroformos oldatban felvéve - a következő csúcsokat kapjuk: 1,9—2,3 (c, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,36 -3,78 (c, 4H), 5,1 (c, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,77 (d,2H), és 8,13 (d, 1H) ppm. Hasonlóképpen állítottunk elő a megfelelő alkoholból 3-metil-peihidro-l,3-oxazin-2-on -5-il-p-toluolszulfonátot 81%-os kitermeléssel. A deuterokloroformos oldatból felvett NMR-spektrumban a csúcsok: 2,44 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 7,3 (d, 2H) és 7,74 (d, 2H) ppm. N. példa 2-pirrolidin-4-il-p-toluolszulfonát K. példa 3-alfa-terc-butil-dimetil- szililoxi-etil-4-etil-tio(tiokarbonil)-tio-2-oxo-azetidin Nitrogén alatt 4,18 g (0,104 mól) nátrium-hidroxid 250 ml vízben készült, 0-5°C-ra hűtött oldatához 8,5 ml (0,115 mól) etán-tiolt adunk. 15 perc eltelte után 7,73 ml (0,12 mól) széndiszulfidot adagolunk és az elegyet 0-5°C között 35 percig kevertetjük. Hozzáadjuk 15,0 g (0,0522 mól) 4-acetoxi-3-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil-2-azetidin-on 500 ml metilén-kloridos oldatát és az elegyet szobahőfokon 24 órán át erőteljesen kevertetjük. A vizes fázist elválasztjuk és két 150 ml-es adag metilén-kloriddal kivonatoljuk. Az egyesített metilén-kloridos kivonatokat kétszer mossuk 200 ml vízzel és 200 ml telített vizes nátrium-klodd oldattal, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 18 g nyers cím szerinti vegyületet 500 g szilikagélen kromatografáljuk, 99:1 arányú kloroformetil-acetát eleggyel eluálunk és 9,1 g (48% kitermelés) dm szerinti tritiokarbonátot nyerünk, sárga hab alakjában. 0,71 g (7,02 mmól) 4-hidroxi-2-pirrolidon 35 ml metilén-kloridban készített, 0°C-ra hűtött oldatához nitrogénatomoszférában előbb 1,72 g (14,04 mól) -- 4-dimetil-amino-píridint, majd 1,34 g (7,02 mmól) ptoluolszulfonil-kloridot adunk hozzá. A nyert elegyet szobahőfokra hagyjuk felmelegedni és 3 órán át kevertetjük. Ezt követően 2x30 ml 1 n vizes sósavoldattal, 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 30 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal 5Q mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítunk és vákuumban bepárolva az oldatot 1,5 g amorf szilárd anyagként (84% kitermelés) kapjuk meg a cím szerinti anyagot. A deuterokloroformban felvett NMR-spektrum csúcsai: 2,46 (s) és 2,02-2,84.(c) (teljes, 5H), 3,24- 55 3,86 (c, 2H), 5,17 (c, 1H), 7,1 (b, llf), 7,34 (d, 2H), és 7,76 (d, 2H) ppm. O. példa Az N. példánál leírt eljárást alkalmazva, klinduló- 0 anyagként 5-hidoxi-metil-3-metil-l,3-oxazolidin-2-10
