194248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaciklo-alkil- tio-peném származékok előállítására
1 194.248 2 ban 20 órán át 70°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 150 ml etil acetáttal hígítjuk ésa kapott oldatot négyszer egyenként 50 ml vízzel és 50 nil telített nátriumklorid oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-acetáton szárítunk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 125 g szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú etil-acetáthexán eleggyel eluálva a cím szerinti vegyület 0,16 g-ját nyerjük (21% kitermelés). NMR (CDClj): 1,13-2,3 (c)és 2,32 (s) (teljes 7H) 2,84-4,0 (c, 5H) és 7,9 (d, 1H) ppm. AA. példa 1-me tü-piped din-2-on-3-il-tioace tát 1,7 g (0,008 mól) l-metil-2-oxo-3-piperidinil-metánszulfonát és 1,39 g (0,012 mól) kálium-tioacetát elegyét 80 ml acetonban, nitrogénatmoszférában 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyében oldjuk. Az etil-acetátos fázist 50 ml vízzel és 50 ml vizes telített nárium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-acetáton: szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluálva a dm szerinti vegyület 600 mg-ját (40% kitermelés) kapjuk. NMR (CDCI3): 1,7-2,5 (c) és 2,38 (s) (teljes 7H), 3,0 (s, 3H), 3,36 (m, 2H) és 4,2 (m, 1H) ppm. Hasonló módon alakítottunk át a piped din-2-on-3- il-metil-szulfonátot piperidin-2-on-3-U-tioacetáttá 56 %-os kitermeléssel. NMR (CDCI3): 1,5-2,5 (c) és 2,36 (s) (teljes 7H), 3,32 (c, 2H), 4,13 (m, 1H) és 7,18 (b, 1H) ppm. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 2-azaciklo-alkil-tiopenem-származékok, vagy azok valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, amely általános képletben R (1 ) általános képletű csoport, ahol A 2-4 szénatomos alkiléncsoport, olyan 2-4 szénatomos alkiléncsoport, amelyben a szénatomok egyike oxocsoporttal helyettesített, vagy amelyben egy metiléncsoportot oxigénatom vagy kén atom helyettesít, és B karbonilcsoport vagy metiléncsoport, R2 hidrogénatom, formilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, alk 1-4 szénatomos alkiléncsoport, és n értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy egyidejűleg A butiléncsoportot, B metiléncsoportot, R2 hidrogénatomot, alk metilén- vagy etiléncsoportot nem jelenthet, azzal jellemezve, hogy valamely (IA) általános képletű vegyületet, amely általános képletben R4 hidrogenolizissel könnyen eltávolítható karboxilcsoportot védő csoport, előnyösen p-nitro-benzil-csoport, hidrogenolízisnek vetünk alá. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A 2—4 szénatomos alkiléncsoport, B karbonilcsoport, R2 hidrogénatom vagy metilcsoport, n értéke 0,azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállitására.ahol A 2-4 szénatomos alkiléncsoport, B metiléncsoport, R2 formil-5 csoport és n értéke 0, azzal jeli e m e z v.e, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A karbonüetüén- vagy karbonil-propilén-csoport, B karbonilcsoport, R2 hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a 10 megkötéssel, hogy az A helyen levő etilén- vagy propiléncsoport a B helyettesítőhöz kötődik és n és alk az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I)általá-15 nos képletű vegyületek előállítására, ahol A 1 -oxa-alkilén- vagy 1-tioalkilén-csoport, B karbonilcsoport, R2 hidrogépatom vagy metücsoport, n értéke 1 és alk jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal j e 1- 1 e m e z v e, hogy megfelelően szubsztituált anyaöl gokból indulunk ki. * 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A 1-oxa-alkilén-csoport, B karbonilcsoport, R2 hidrogénatom vagy metilcsoport és n értéke 0, azzal jellemezv e, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indu- 25 lünk ki. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 2-pirrolidon-3-il-csoport, 2-pirrolidon-4-il-csoport, piperidin-2-on-3-il-csoport, l-metil-piperidin-2- on-3-il-csoport, 2-pieridin-5-il-csoport, 1 -formil-3-pir-30 rolidinil- vagy I-formil-piperidin-3-il-csoport, pirrolidin-2,5-dion-3-il-csoport, 3-metU-l ,3-oxazolidin-2- on-5-il)-metil-csoport, (3-metil-l ,3-oxazolidin-2-on-4-il)-metil-csoport, (1,3-oxazdidin-2-on-5-il)-metilcsoport, (l,3-tiazolidin-2-on-il)-metil-csoport vagy 3- metil-perhidro-l ,3-oxazolidin-2-on-5-il-csoport, az-35 za] jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, amely általános 4Q képletben R 2-pirrolidon-3-il-csoport, 2-pirrolidon-4- il-csoport, l-formil-3-pirrolidinil-csoport, pirrolidin- 2,5-dion-3-il-csoport, (3-metil-l ,3-oxazolidin-2-on-4- i!)-metil-csoport, (3-metil-l ,3-oxazolidin-2-on-5-il)metil-csoport, 2-piperidon-5-il-csoport, piperidin-2- on-3-il-csoport, l-metil-piperidin-2-on-3-il-csoport, 45 l-formil-pieridin-341-csoport, (1 ,3-oxazolidin-2-on-4-il)-metil-csoport, (1 ,3-oxazolidin-2-on-5-il)-metil-csoport vagy (l,3-tiazolidin-2-on-4-il)-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. 9. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészít-50 mények előálh'tására, azzal jeli emezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) és (II) általános képletű vegyületből - amelyekben R az 1. igénypontban megadott — vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójából __ perorális vagy parenteiális adagolásra alkalmas gyógyszerformát készítünk. 4 db rajz 13
