194244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno /2,3-d/ imidazol-származékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására
1 194.244 2 8. példa 5-Acetil-2- /(2-piridil)-metil-tio/ -3H-tieno(2,3-d)imidazol /(l) általános képletű vegyület: Rt ® -COCH3, R2 -R6 = H, n = 0)j. 1,50 g (7,565 mmól) 5-acetil-l,3-dihidro-tieno(2,3-d)imidazol-2-tion-t és 1,12 g (6,809 mmól) 2- kJórmetil-piridin-hidrokloridot 60 ml metanolban szuszpendálunk és 7,2 ml 2n nátrium-hidroxidot (14,4 nmiól) csepegtetünk hozzá keverés közben, 8 Eercen belül, mimellett a hőmérséklet 26°C-ra emeledik. Az elegyet még 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A keletkező tiszta oldatot jól bepároljuk, a maradékot 80 ml vízben felvesszük és 1,2 ml jégecet hozzáadásával 4,5-es pH értéket állítunk be. Háromszor extrahálunk összesen 150 ml kloroformmal, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó kristályokat acetonirilből átkristályosítjuk. Hozam: 1,85 g színtelen kristály (az elméleti érték 84,5 %-a). Op = 171-173°C (CH3CN). 9. példa 5-Metil-2- /(2-piridil)-metil-szulfinil/ -3H-tíeno (2,3-d) imidazol /(I) általános képletü vegyület: Rj = -CH3, R2- Ré - H, n = 1 )/ 1,0 g (3,826 mmól) 5-metil-2- /(2-piri dil)- me til- tio / -3H-tieno (2,3-d)imidazolt 20 ml kloroformban oldunk szobahőmérsékleten és az oldatot —10 C-ra hűtjük. — 12 és —9°C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,76 g (3,749 mmól) 85%^os 3-klór-perbenzoesavat 10 ml kloroformban oldva, 10 perc alatt keverés közben, Az adagolás befejezése után még 10 percig keverjük az elegyet — 10°C-on. A reakcióelegyet kétszer kirázzuk egyenként 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (0,96 g, az elméleti érték 90,5%-a) acetonitrilből átkristályosítjuk. Hozam: 0,76 g színtelen kristály (az elméleti érték 71,6 %-a). Op= 175-176°C, bomlik (CH3CN). 10. példa 5-Metil-2- /(4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil/ -3H- tieno (2,3-d)imidazo) /(l) általános képletű vegyület: Rí = -CH3, R2, R3 Rj és R* = H, R4 ■ ~OCH3, n = 1)/ 6,0 g (20,59 mmól) 5-metil-2- /(4-metoxi-2-piridil) -metil-tio/ -3H-tieno (2,3-d)imidazort 120 ml kloroformban oldunk szobahőmérsékleten. Az oldatot —12 °C-ra hűtjük és 20 percen belül hozzácsepegtetjük 4,10 g (20.18 mmól) 85 %-os 3-klór-perbenzoesav 60 ml kloroformmal készült oldatát -12°C és -8°C közötti hőmérsékleten, keverés közben. Az adagolás befejezése után még 10 percig keverjük az elegyet— 10° C-on. Ezután kétszer extrahálunk, egyenként 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, a vizes fázist kétszer mossuk kevés kloroformmal, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (kb. 6 g vöröses olaj) kevés acetonitrillel kristályosítjuk és 40 ml DMF-ben oldjuk 80°C- on. Forrón szűrjük aktívszénnel, a szűrletet 220 ml 60 C-os meleg acetonitrilbe öntjük és hagyjuk lassan lehűlni. A kristályosítást egy éjjelen át hűtőszekrényben fejezzük be. Ezután a kristályokat leszívatjuk és hideg acetonitrillel mossuk. Hozam: 4,81 g színtelen kristály (az elméleti érték 76 %-a). Op = 183—184°C (DMF/CH3CN). 11. példa 2-/(2-piridil)-metil- szulfinil/ -3H-tieno (2,3-d)imi-dazol /(I) általános képletű vegyület: Rj—R6 = H, n = 1)/ 0,45 g (1 ß2 mmól) 2-/(2-piridil)-metil-tio/ -3H-Ü- eno £2,3-d)imidazolt 10 ml kloroformban oldunk és — 11 és 6 C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,37 g (1,82 mmól) 85%>os 3-klór-perbenzoesav 5 ml kloroformmal készített oldatát keverés közben. Az oldatot további 30 percig még keverjük 0°C alatti hőmérsékleten, kevés metilén-kloriddal felhígítjuk és kétszer mossuk, egyenként 5 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A vizes fázist kétszer extraháljuk egyenként 5 ml metilén-kloriddal, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Acetonitriles szétdörzsölés után a kristályos maradékot (0,42 g, az elméleti érték 87,7 %-a) acetonitril/aktívszénbői átkristályosítjuk. Hozam: 0,33 g színtelen kristály (az elméleti érték 68,9 %-a). Op = 151—152°C, bomlik (CH3CN). 12. példa 2-/(4-Metoxi-2-piridil) -metil-szulfinil/ -3H-tieno (2,3-d)imidazol /(I) általános képletű vegyület: RÍ 1(1) általános képletű vegyület: Rj-R3, Rs és R6 = H, R4 = -OCH3, n = 1)/ 4,30 g (15,50 mmól) 2-/(4-metoxi-2-piridil)-metiltio/ -3H-tieno (2,3-d)imidazolt feloldunk 90 ml kloroformban szobahőmérsékleten és az oldatot — 10°C-ra lehűtjük. Ezután 3,08 g (15,19 mmól) 85%-os 3-klórperbenzosavnak 35 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük hozzá -11° és -8°C közötti hőmérsékleten, keverés közben. Ezt követően még 15 percig keverjük az elegyet — 10°C-on. Az oldatot kétszer, összesen 30 ml telített nátrium -hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a vizes fázist háromszor, egyenként 20 ml kloroformmal kirázzuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (5,2 g vörös olaj) kevés acetonitrillel eldörzsöljük és a barnás kristályokat 22 ml DMF -ben feloldjuk 80°C-on. Az oldathoz aktívszenet adunk, forrón szűrjük és 130 ml 60°C-os meleg acetonitrilbe öntjük Az oldatot lassan hűlni hagyjuk és a kristályosítás hűtőszekrényben egy éjjelen át teljessé válik. Hozam: 4,03 g színtelen kristály (az elméleti érték 88,6 %-a). Op = 157—159°C, bomlik (CH3CN). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
