194244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno /2,3-d/ imidazol-származékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására
1 feloldjuk, aktív szénnel szűrjük és a tiszta vörös oldatot konc. sósavval pH * 2 értékig megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat leszívatjuk, vízzel kétszer mossuk és vákuumban 60°C-on szárítjuk. Hozam: 9,8 g világos barna kristály (az elméleti érték 35,5 %-a) Op = 330°C fölött, folyamatosan bomlik. 2. példa 5-Metil-2- /(4-metoxi-2-piridil)-metil-tio/ -3H-tieno (2,3-d)imidazol 1(1) általános képletű vegyület: Ri = —CH3, R2, R3, Rj és R6 - H, R4 * -OCH3, n = 0)/ 3,46 g (20,3 mmól) l,3-dihidro-5-metil-tieno (2,3-d)imidazol-2-tion-t és 3,35 g (17,3 mmól) etanolban szuszpendálunk és lassan, keverés közben hozzácsepegtetünk 18,8 ml (3^,6 mmól) 2n nátrium-hidroxidot. A hőmérséklet 29°C-ig emelkedik és egy tiszta oldat képződik. Ezt még két órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten és utána az oldatot vákuumban alaposan bepároljuk. A maradékot 70 ml vízben felvesszük és kb. 1 ml jégecet hozzáadásával 4,5-ös pH értéke állítunk be. Négyszer kirázzuk összesen 300 ml kloroformmal, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. , A visszamaradt olajos maradékot acetonitrillel eldörzsöljük és forrás hőmérsékletén 280 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldtot aktívszén hozzáadása után forrón szűrjük. 60 ml-re bepároljuk, egy éjjelen át hűtőszekrényben tartva kristályosítjuk, leszívatjuk és a kristályokat hideg acetonitrillel mossuk. Hozam: 3,62 g világosbarna kristály (az elméleti érték 71,9 %-a) Op = 173°C (CH3CN). 3. példa 2-/(2-Piridil)-metil-ti0/ -3H-tieno (2,3-d)imidazol /(I) általános képletű vegyület: Rj-R^ = H, n = O)/ 1,20 g (7,68 mmól) 1,3-dihidro-tieno (2,3-d)imidazol-2-tion-t /(II) általános képletű vegyület: Rj és R2 = H)/ és 1,13 g (6,91 mmól) 2-klórmetü-piridin-hidrokloridot 15 ml metanolban oldunk és 7,4 ml (14,8 mmól) 2n nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá, keverés közben, 20 perc alatt. Az oldatot még 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük & ezután Rotavapor alkalmazásával besűrítjük. A maradékot 60 ml víz és 80 ml metilén-klorid között megosztjuk. A fázis elválasztásra egy szűrősegédanyag fölött szűrjük és a vizes fázistmég háromszor egyenként 70 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (1,52 g barna kristály, az elméleti érték 92,49^a) acetonitrilből, aktftszén hozzáadása mellett, átkristályosítjuk. Hozam: 1,10 g színtelen kristály (az elméleti érték 64,3 %-a) Op = 155-156°C (CH3CN). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,3-Dihidro-tieno (2,3-d)imidazol-2-tion /(lí) általános képletű vegyület: Rj és R2 = H)/ 20,0 g (0,143 mól) 1,3-dihidro-tieno (2,3-d)imidazol-2-on-t (az irodalomban ismert) szobahőmérsékle-2 ten mechanikus keverés közben 500 ml absz. piridinbe adagolunk. Ezután 23,8 g (0,107 mól) foszíor-pentaszulfidot adunk hozzá és az elegyet 5,5 órán keresztül hevítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet lehűtjük és az oldószert vákuumban alaposan ledesztüláljuk. A sötét maradékot 300 ml 2n nátrium* hidroxidban feloldjuk és az oldatot gyors keverés közben 370 ml 2n sósav és 000 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A kétfázisú elegyet egy szűrősegédanyag fölött leszívatjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist még hatszor, egyenként 150 ml etü-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Hozam: 8,81 g barna kristály (az elméleti érték 39,5 %-a) Op = folyamatosan bomlik. 4. példa 2-/(4-Metoxi-2-piridil) -metil-tio/ -3H-tieno (2,3-d) imidazol /(I) általános képletű vegyület: Rj, R2, R3, Rj és R6 = H, R4 = -OCH3, n = O)/ 4,65 g (29,76 mmól) 1,3-dihidro-tieno (2,3-d)imidazol-2-tion-t és 4,91 g (25,30 mmól) 2-klórmetil-4- metoxi-piridin-hidrokloridot 60 ml metanolban szuszpendálunk és keverés közben 27,6 ml (55,2 mmól) 2n káliunvhidroxidot csepegtetünk hozzá, lassan, 15 percen belül. A hőmérséklet ekkor 32°C-ra emelkedik. A KOH adagolás befejezése után még 4 órán keresztül keverjük az elegyet szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük és jégecet hozzácsepegtetésével a pH-t 4,5-re állítjuk be. A kivált csapadékot 80 ml kloroformban oldjuk, az elegyet erősen rázzuk és a fázisok elválasztására egy szűrősegédanyag fölött leszívatjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist még háromszor, egyenként 40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (5,8 g, az elméleti érték 82,2 %-a) 400 ml acetonitrilben forrás hőmérsékletén feloldjuk, fonón szűrjük aktívszénen, 150 ml-re bepároljuk és hagyjuk kikristályosodni. Hozam: 4,34 g barnás kristály (az elméleti érték 61,8 %-a) Op = 140—141°C (CH3CN). 5. példa 5-Acetil-2- /(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metiltio/ -3H-tieno (2,3-d)imidazol IQ) általános képletű vegyület: Rj ■ —COCH3), R2 és R6 = H, R3 és Rj = -CH3, R4 = -OCH3, n 6 0)1 5,64 g (28,4 mmól) 5-acetil-l ,3-dhidro -tieno(2,3-d)imidazol-2-tiont és 6,00 g (27,00 mmól) 2-klór -metü-4-metoxi-3,5-dimetü -piridin-hidrokloridot 250 ml metanolban szuszpendálunk és 28 ml 2n nátriumhidroxidot (56,0 mmól) csepegtetünk hozzá keverés közben, 15 perc alatt, mimellett a hőmérséklet 2 7°C- ra emelkedik. A képződött oldatból már rövid idő alatt kiválik a termék. A reakcióelegyet még összesen 4 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten és ezután alaposan bepároljuk. A maradékot 200 ml vízben felvesszük és Kb. 2 ml jégecet hozzáadásával 4,5-ös pH értéke állítunk be. A szuszpenziót négyszer, összesen 350 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát/aktívszénen szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt sötét olajat 80 nj acetonitrillel 191.244 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
