194243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N7-amidino-szubsztituált mitomicin-C származékok előállítására
1 194.243 2 dint használtunk. így 64%-os termeléssel kaptuk a dm szerinti vegyületet. A termék MMR spektruma megegyezett a 4 48 7 769. sz.amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 30. példájában ismertetett adatokkal. 4. példa 7-(diizopropil-amino-metilidén-amino)-9a-metoximitozán (Az eyárást az E. reakcióvázlat szemlélteti) Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, hogy az N,N-dimetil-formimidinium-klorid és dimetil-formamid helyett N,N-diizopropil-klórmetilén-iminium-kloridot illetve N,N-diizopropil-formamidot használtunk. így 37%-os termeléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet. MMR spektrum (d5-piridin) delta-értékek: 1,20 (multiple«, 12H), 2,20 (szingulett, 3H), 2,76 (széles szingulett, 1H), 3,18 (szingulett, 3H), 3,23 (szingulett, 3H), 3,54 (szeptett, lit J = 6 Hz), 3,58 (dublett, lHí J = + 14 Hz), 4,06 (dublettekből álló dublett, 1H, J = 11 Hz és 5 Hz), 4,48 (dublett, 1H, J * 14 Hz), 4,74 (szeptett, 1H, J = 6 Hz), 5,13 (triplett 1H, J = 11 Hz), 5,47 (dublettekből álló dublett, 1H, J * 11 Hz és 5 Hz), 8,05 (szingulett, 1H). 5. példa 7-(triomorfolin-l-il-metilidén-amino)-9a-metoximitozán Az eljárást az F. reakdóvázlat szemlélteti) Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, nogy az N,N-dimetil-klórmetilén iminium-klorid és a dimetil-formamid helyett a megfelelő tiomorfolinil-származékot, illetve N-formil-tiomorfolint használtunk. így 16%-os termeléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet. MMR spektmm (d5-piridin) delta-értékek: 2,00 (szingulett, 3H), 2,44 (multiple«, 4H), 2,60 (széles szingulett, 1H), 3,00 (multiple«, 1H), 3,09 (szingulett, 3H), 3,44 (multiple«, 5H), 3,89 (dublettekből álló dublett, 1H, J = 11,1 Hz és 4,2 Hz), 4,26 (dublett 1H, J = 12,5 Hz), 4,80 (multiple«, 1H), 5,33 (dublettekből álló dublett, 1H J ■ 10,4 és 4,1 Hz), 7,68 (szingulett, 1H). A vegyületek aktivitása P 388 leukémiával szemben egéren ' Az I. táblázat tartalmazza a CDFt nőstény egerekkel végzett laboratóriumi vizsgálatok eredményeit. Az állatokba intraperitoneálisan beültettünk egy 106 darab P—388 leukémiás hasvízkóros sejtből álló daganatot, majd a 4. illetve az 5. példa szerint előállított vegyületek, továbbá összehasonlító anyagként a mitomldn-C különböző dózisaival kezeltük az állatokat. A vegyületeket intraperitoneális befecskendezéssel adtuk be. Minden egyes dózisértékhez hat egérből álló csoportot használtunk. A vizsgált vegyületet naponta egy alkalommal adtuk be, egyetlen adagban. Mindegyik kísérletsorozathoz fiziológiás sóoldattal kezelt, tíz állatból álló kontroli-csoportot is használtunk. A mitomidn-C-vel kezelt csoportok pozitív kontrollként szolgáltak. A kezelt állatokat 30 napig figyeltük meg. Mindegyik állatcsoportnál meghatároztuk az átlagos túlélési időt, napokban és a 30 napos megfigyelési időszak leteltével feljegyeztük a még életben lévő állatok számát. Az egereket lemértük a kezelés előtt és a hatodik napon. Az észlelt súlyváltozást tekintettük a vegyület toxidtásának mértékeként 20-20 g testtömegű ege* reket-használtunk és nem tekintettük túlzottnak a súlyveszteséget ha az legfeljebb 2 g-ot tett ki. A kapott eredményeket T/C hányadosként tüntetjük fel az I. táblázatban, százalékban kifejezve. Ez a kezelt csoport átlagos túlélési idejének, valamint a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroŰ csoport átlagos túlélési idejének a hányadosa, szorozva 100-zal A fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll állatok rendszerint 9 napon belül kimúltak. Úgy tekintettük, hogy a minimális mértékű hatást T/C %-ban kifejezve 125. I. Táblázat Vegyület (példa száma) Dózis, mg/kg T/C, % Átlagos testtömegváltozás, egerenként, g mi tömi dn-C 4,8 275-3,3 mitomidn-C 3,2 200-1,6 mitomicin-C 1,6 169 0,4 mitomidn-C 0,8 144 0,3 mitomidn-C 0,4 138 0,8 4.példa 6,4 131-3,1 4.példa 3a 175-0,3 4.példa 1,6 150 0,2 4.példa 0,8 119 0,5 4.példa 0,4 225 U 4 .példa 0,2 106 0ß 4.példa 0,1 113 1,1 4.példa 0,05 94 0,5 5.példa 6,4 100-2,9 5.példa 3,2 81-3,2 5.pél da 1,6 144 0,4 5.példa 0,8 163 0,2 5.példa 0,4 119-0,1 5. példa 0,2 94 0,2 5.példa 0,1 131 1,3 S.példa 0,05 119 0,7 t SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (V) általános képletű N7-airrfdino szubsztituált mitomidn-C-származékok- ahol R jelentése hidrogénatom, R1 és R3 egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel, vagy R1 és R3 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy tio morfolin-csoportot képeznek — előállítására mitomidn-C-ből és egy (IV) általános képletű formimidiniumsó-ból - ahol Rf és R3 a fenti jelentésűek - azzal jellemezve, hogy az említett két kiindulási vegyület reagáltatását poláros aprotikus oldószerben, egy tercier amin jelenlétében végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
