194241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 14, példa 7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilszulfoníloxi-fenil)-6.7- dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzinúdazol-6-on 1,5 g (4,6 mmól) 7,7-dimetil-2-(2metoxi-4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazol- 6-on és 0,46 g (4,6 mmól) trietil-amin 20 nil dimetilformamiddal készített oldatához 25°C-on 0,53 g (4,6 mmól) metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Két óra múlva a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel átdolgozzuk és szűrjük, majd etanólból átkristályosítjuk. Termelés: 1,3 g (az elméletilegszámított 70,6%-a). olvadáspont: 233—235°C. 15. példa 7-etoxikarbonil-7-metil-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-pi rr ol o( 2,3-f)be nzi mi d az ol-6 - on a) 4 g (14,8 mmól) 3-etoxikarbonil-3- metil-6-aminoindolin-2-on-hidroldoridot és 2,99 g (29,6 mmól) trietil-amint 60 ml metilén-kloridban szusz pen dál un k és jéggel történő hűtés közben 2,08 g (14,8 mmól) benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. Két óra múlva a metilén-kloridot ledesztilláljuk, a maradékot vízzel átdolgozzuk és etanolból átkristályosítjuk. így 3,5 g (termelés: az elméletileg számított 70%-a) 3-etoxikarbonil-3-metil-6- benzoilamino-indolin-2-ont nyerünk, mely 206—207°C-on olvad. b) 3 g (8,86 mmól), az a) pontban leírt eljárással előállított vegyületet oldunk 20 ml tömény kénsavban. 0—5°C-on, lassan 0,985 g (9,75 mmól) kálium-nitrátot — melyet tömény kénsavban oldottunk - csepegtetünk hozzá. Három óra múlva a reakcióele gyet jégre öntjük, szűrjük, a maradékot vízben szuszpendáljuk, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. így 2,75 g (termelés: az elméletileg számított 81%-a) 3-etoxi-karbonil-3-metil-5- nitro-6-benzoilamino-indolin-2-ont nyerünk, mely 220— 223°C-on olvad. c) 2,55 g (6,66 mmól), a b) példában leírtak szerint előállított vegyiilethez 100 ml jégecetben 0,5 gpalládium-szén-katalizátort (10%-os) adunk. Ezt a szuszpenziót szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel befejeződése után az oldatból a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 60°C-on lassan beszűkítjük, a maradékot vízben felvesszük, 2 n vizes ammóniaoldattal semlegesítjük és szűrjük. Etanolból történő átkristályosítás utána címvegyületet nyerjük. Termelés: 1,3 g (az elméletüeg számított 62%-a), olvadáspont: 1 78—182°C. 16. példa 7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonil-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on 200 mg (0,56 mmól) 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-metil-merkapto-fenil )-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-0 benzimidazol-6-ont 4 ml jégecet és 0,4 ml hidrogénperoxid elegyében 48 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Etanolból történő átkristályosítás után 160 mg (termelés: az elméletileg számított 75%-a) címvegyületet nyerünk, amely 235- 237°C-on olvad. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képlelű vegyületek - a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomo* alkil csoport, R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy Rj és R2 a szénatommal együtt egy 5 szénatomos ciki valkiléncsoportot alkot, R3 jelentése hidrogénatom, R4 és R5 jelentése külön-külön 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, vagy egyikük jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxjcsoport és a másik jelentése hidrogénatom, 1 —4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-oxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, 1-imidazolil-csoport, di(l -4 szénatomos alkil)-aminocsport, cianocsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, 1-4 szénatonros alkil-merkapto-csoport vagy -SO(i_2) (1-4 szénatomos alkil)-csoport, X jelentése egy vegyérték kötés, 1—4 szénatomos alkiléncsoport vagy viniléncsoport és T jelentése oxigénatom -és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezv e, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R,, R2 és T a fent megadott jelentésű - egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R3, R4, R5 és X a fent megadott jelentésű, azzal az eltéréssel, hogy R4 illetve Rj hidroxilcsoporttól és aminocsoporttól eltérő és Y hidrogénatom vagy egy könnyen lehasítható csoport - reagáltatunk és a keletkezett vegyületet hőkezeléssel, illetve amennyiben Y jelentése hidrogénatom, levegőátvezetéssel és hőkezeléssel (I) általános képletű vegyületté gyűrűzárunk, vagy b) egy (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet- ahol R,, R2 és T a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (III) általános képletű vegyülettel - mely képletben R3, R*, R5 és X az a) eljárásnál megadott jelentésű és R4 illetve R5 még benzil-oxi-csoport, illetve nitrocsoport is lehet és Y egy könnyen lehasítható csoport - egy (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületté — amelyekben Rlt R2, R3, IL», R5,X és T a fent megadott jelentésű - acilezünk, a nitrocsportot vagy -csoportokat és az adott esetben jelenlévő benzil-oxi-csoportot hidrogénezzük és a keletkezett vegyületet gyűrűzárjuk, vagy c) egy (Vili) általános képletű vegyületet — amelyben Rj, R2 és T a tárgyi körben megadott jelentésű — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol Y egy könnyen lehasítható csoport - reagáltatunk, a kapott (X) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2, R3, R4 R5, T és X a b) eljárásnál megadott jelentésű - nitráljuk, majd a (VI) általános képletű vegyületet — amelyben R,, R2, R3, R*, R5, TésX a fent megadott jelentésű — nitrocsoportiát vagy nitrocsoportjait és az adott esetben jelenlévő benzif-oxi-csoportot hidrogénezzük és a keletkezett vegyületet gyűrűzárjuk, és kívánt esetben bármelyik fenti eljárással előállított (I) általános képletű alkil-tio-származékot alkilszulfonil-származékká oxidáljuk, vagy az utólagos átalakítással kapott (I) általános képletű hidroxiszármazékot vagy aminoszármazékot alkánszulfonsavval, ü-94.241 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
