194241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.241 2 és 2,4-dimetoxtbenzoilkloridból. 2. példa 7.7- dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on 3,6 g (0,019 mmól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-oxindol és 4,0 g (0,019 mmól) 4-benzíloxi-benzaIdehid 100 ml etanollal készített oldatát levegő átvezetése közben forrásig melegítjük. Egy óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük és a kiváló csapadékot szűrjük. így 5,4 g (termelés: az elméletileg számított 74%-a) színtelen kristályos anyagot nyerünk, amely 250°C-on olvad. Ennek a vegyületnek 5,4 g-ját (0,014 mmól) 200 ml metanolban 0,5 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében, normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 1,8 g (termelés: az elméletileg számított 44%»oa) címvegyületet nyerünk, színtelen kristályos anyag alakjában. A termék acetonból történő átkristályosítás után 240°C-on olvad. 3. példa 7.7- dí me t il-2- fe n íl-6,7- dihi d ro-3 H, 5 H-pi rr ol o (2,3-f> benzimidazol-6-on a) 5,5 g (25 mmól) 6-amino-5-nitro-3,3-dimetil-indo lin-2-on 50 ml piridinnel készített oldatába jéggel történő hűtés közben 5^6 ml (50 mmól) benzoil-kloridot csepegtetünk és 25 C-on keverjük. A kristály pépet körülbelül 300 ml vízre öntjük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Termelés: 10,7 g 6-benzoilamino-5- ni tro-3 ß-di metil-indoli n- 2-on. b) 10,0 g (307 mmól) 6-benzoilamino-5-nitro-3,3-dimetil-índoIin-2-onhoz 250 ml jégecetben 1,0 g 10%-os palládium-szén-katalizátort adunk. Ezt a keveréket egy rázógépen, szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 60°C-on lassan beszűkítjük és a vízben felvett maradékot 2 n vizes ammóniaoldattal semlegesítjük. A maradékot szűrjük és metilén-kloridból átkristályosítjuk. Termelés: 6,9 g (az elméletileg számított 81%>-a), olvadáspont: 195-220°C. A 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: A végtermék és a kiindulási Termelés Olvadáspont anyag elnevezése (%) (°C) oldószer 7.7- dimetil-2(2,4-dimetoxi- 25 294—297 fenii)-6,7-dihidro-3H,5H- dioxán pirro)o(2,3-f)benzimidazol-6-on 5- (2,4-dimetoxi-benzoilamino)-6mitro-3,3-dimeti!indolin-2-onból, 7.7- dimetil-2(3,4-dimetoxi- 75 314-317 fenil)-6,7-dihidro-3H,5H, etanol pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6- on 6-( 3,4-di me t ox i- be nz oilamino)-5-nitro-3,3-dimetil-indolin-2-onból, 7,7- dimetil-2-(2- metoxi-4- 12 299-301 klór-fenil)-6,7-dihidro-3H, etanol 5 H-pi rrolo( 2,3-f)benzi mi d azol-6-on 6-(2-metoxi-4-kIór-benzoílamino>5-nl tro-3,3-dimetilindolin-2-onból. 4. példa 7-metil-2-(2-metoxi-4-amino-fenil)-6,7-dihidro-3H, 5 H-pi rro lo( 2,3-f)be nzi ná dazol-6-on-h idroklori d a) 3,5 g (14 mmól) 5,6-diamino-3-metil-indolin-2-ondihidro-kloridot, 4,5 g (21 mmól) 2-metoxi-4-nitrobenzoil-kloridot és 6,95 ml (49 mmól) trietil-amint 50 ml metilén-kloridban 3 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk vízzel átdolgozzuk és metanol-metilénkloridelegyből átkristályosítjuk. így 3 g keveréket nyerünk, amely mono- és diamidból áll. b) Az így nyert termék 2,6 g-ját 400 ml metanolban 0,8 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel befejeződése után a katalizátort kiszűijük, a szűrletből a metanolt ledesztilláljuk és a maradékot 70 ml etanol és 35 ml tömény sósav elegyében 24 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és az olajos maradékot etanolból átkristályosítjuk. így' 1,1 g címvegyületet nyerünk, mely 280- 310°C-on olvad. A 4. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: A termék Termelés Olvadáspont megnevezése (%) (. C) oldószer * * 3 * 5 7.7- dimetil-2-(2-metoxi- 18 295-4-amino-fenil)-6,7-dihidroetanol 3 H, 5 ft pi rr olo( 2,3-f) be nzimidazol-6-on-hidroklorid 7-etil-2-(2-metoxt4-amino- 10 274 fenil )-6,7-dihidro-3H,5H- etanol pirrclo(2,3-f)benzimidazol- 6-on hidroklorid. 5 példa 7 etil-2-(2-metoxf 4-acetilamino-fenil)-6,7-dihidro-3H,5 H-pi rrolo(2,3-f)benzi midazol-6 -on 0,7 g (1,8 mmól) 7-etil-2-(2-metoxi-4-aminp-fenil)-6.7- dihidro-3 H,5 H-pirrolo(2,3 -f)benzi midazol-6-onhidrokloridot, 15 ml ecetsav-anhídridet és 0,3 g nátrium-acetátot 3 órán át keverünk 40°C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, aktív szénnel történő kezelés után metanolból átkri^tályosítjuk. Termelés: 0,44 g (az. elméletileg számított 69%-a) olvadáspont: 245-249°C. t 6. példa 7,7-dimetil-2/4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-6,7-dihidro-.lH,5Itpirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on 2,0 g (10,4 mmól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin- 2-on, 1,8 g (10,4 mmól) 4-(lH-imidazol-l-il)-benzaldehid, 0,2 g (1 mmól) p-toluol-szulfonsav és 120 ml etanol keverékét a forráspontig melegítjük, majd 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
