194241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 vánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikká alakíthat!uk. Megfelelő savak például a következők: sósav, >rómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, vagy metinszulfonsav. A kiindulási anyagokként alkalmazott (II), (Dl), (IV), (V), és (VIII) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, illetve az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. Mint már a bevezetőben említettük, az új (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóik hosszú ideig tartó gyógyászati hatásokkal rendelkeznek, főként vérnyomáscsökkentő és/vagy pozitív-inotrop hatásúak és/vagy befolyásolják a trombodtafunkdót és javítják a míkrocirkulációt. Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, így az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő hordozó-, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokkal keverjük össze és például tabletta vagy drazsé-alakra dolgozzuk fel, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása után vízben vagy olajban, például olívaolajban oldjuk vagy szuszpendáljuk. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket és sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények folyékony vagy szilárd alakban enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Injekdóoldatok készítésénél közegként előnyösen a víz jön számításba, mely az injekcióoldatok készítésénél szokásos adalékanyagokat, például stabilizáló szereket az oldódást elősegítő szereket és puffert tartalmazhatnak. Ilyen jellegű adalékanyagok például a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (például az etilén- diamin-tetraecetsav és nem-toxikus sói) és a viszkozitás szabályozására a nagymolekulájú polimerek (például a folyékony polietilénoxid). Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (például a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi olajok és a szilárd nagymolekulájú polimerek (például polietilén-glikolok). Orális adagolásra megfelelő készítmények kívánt esetben Ízesítő és édesítő anyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket szokásosan napi 10—500 mg mennyiségben adagoljuk, 75 kg testsúlyra vonatkoztatva, előnyösen naponta 2—3 alkalommal 1-2, 5-200 mg hatóanyagtartalmú tablettát adagolunk. A tabletták retardáltak is lehetnek, ebben az esetben a napi dózis egy alkalommal adott 1—2, 10—500 mg hatóanyagtartalmú tabletta. Az adagolás történhet injekcióoldat alakjában is, ez naponta 1—8 alkalommal történik, illetve tartós infúzió esetén normál módon napi 5-200 mg hatóanyag szükséges. A találmány értelmében a példákban említett vegyieteken kívül a következő vegyületek és tautomerjeik előnyösek: 7,7-dimetil-2-(4-amino-fenil)- 6,7-dihidro-3H,5H- pirrolo- (2,3-f) benzimidazol-6-on, 7,7-dimetil-2-(2-hidroxi-fenil) -6,7-dihidro-3H,5H- pirrolo- (2,3-f) benzimidazol-6-on, 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-metilszulfinil-fenil)-6,7- dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f) benzímidazol-6-on, op.: 217—220°C 7,7-dimetil-2-(4-trifluormetil-fenil)-6,7-dihidro-3H 2 511, pirrolo (2,3-f) benzi midaz,ol-ó-on, ip.: <300°C, 7.7- dirnetil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonil-amlno-fenil)- 6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f) benzimidazol-6- on, 7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-ciano-fenil)-6,7-dihidro- 3H,5H-pirrolo (2,3-f) benzimidazol-6-on, 7.7- dimetil-2-(fenil-vinil) -6,7-dihidro-3H,5H-pírrolo (2,3-f) benzimidazol-6-on, op.: 320-325°C, 7.7- dimeül-2-(3,4-dimetoxi-fenil-vinil) 6,7-dihidro- 3H,5H-pirrolo(2,3-f) benzimidazol-6-on, 7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-etilszulfoniloxi-fenil)-6, 7- cLhidro-3H,SH-pirrolo (2,3-f) benzimidazol-6-on, 7.7- dietil-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f) benzimidazol-6-on, 7.7- dietil-2- /4-f 1 H--imidazol- -il)-fenil/ -6,7-dihidro-3H,5H, pirrolo (2,3-f) benzimidazol-6-on, 7.7- dietil-2-(2,4-dimetoxi-fenil) -6,7-dihidro-3H, 5Hpirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7.7- dietil-2-(2-metoxi-4-hidroxi-feníl)-6,7-dihidro- 3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazoI-6-on, 7.7- dietil-2-(2-metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-6, 7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7.7- dietil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonilamino-feníl)-6,7 dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7.7- dietil-2-(2-metoxi-4-cianofenil)-6,7-dihidro-3H 5H pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 2’-fenil-spiro /ciklopentán-1,7’—6’,7’-dihidro-3’H, 5 ’H-pirrolo ( 2 ’,3 ’-f)benzi mi dazol/-6 ’-on, 2’-(2-metoxi-4-metilszulfonilamino-fenil)-spiro /ciklopentán-1,7’—6’,7’-dihidro-3’H,5’H-pirrolo (2’,3’-f)benzimidazol/-6’-on, 2’-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-spiro /ciklopentán- 1,7’—6’,7’-dihidro-3’H,5'H-pirrolo (2’3’-f)benzimidazo!/-6’-on, 2’-(2-metoxi-4-amino-fenil)-spiro /ciklopentán-1,7’ —6,,7’-dihidro-3’H,5'H-pirrolo (2\3’-f)benzimidazol/ -6’ on, 2’-(2-metoxi-4-metilszulfoniloxi-feiül)-spiro /ciklopentán-1,7’-6',7’-dihidro-3’H,5’H-pirrolo (2\3’-f> benzi midazol/-6’ -on, 7-metil-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-0-benzimidazol-6-on, 7-me til-2/4-(lH-imidazol-l -il)- fenil /-6,7-dihidro- 3H,5H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on, 7-metíl-2-(2-metoxi-4-metilszulfonilamíno-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f) benzimidazol-6-on, 7-metil-2-(2-metoxi-4-etilszulfoniloxi-fenil)-6,7- dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7-metil-2-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-6,7-dihidro- 3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7-metil-2-(2-metodxi-4-ciano-fenil)-6,7-dihidro-3H 5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7-metil-2-(2-metoxi-4-rnetilszulfoniloxi-fenil)-6,7- dihidro-3H,5H-pirrolo (23-0benzimidazol-6-on, 7-etil-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, -7-etil-2-/4<l B-imidaz,blil-lil)-feni]/-6,7-dihidro-3H 5II-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-ori, 7-etil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonilamino-fenil)-6,7- dihidro- 3 H, 5 H-pirrolo (2,3 -f) benzi midazol-6 -on, 7-etil-2-(2-metoxi-4-« til szulfoniloxi-fenil)-6,7-dihidro-3 H,5 H- pi rrolo (2,3 -f)benzi midazol-6 -on, 7-etil-2-(3-metoxi-4-metilszulfonilamino-fenil)-6,7- dihi dro- 3H, 5 H- pirTolo (2,3-f)benzi nádazol-6-on, 7-etil-2-(3,4-dimetoxi-fenil-vinil)-6,7-dihidro-3H, 511-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7-etil-2-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-6,7-dihid’ro-3H, 5H-piriolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 194.241 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
