194237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyettesített purin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.237 2 sen 2-100 mg testsúlykílogrammonként, naponta. Ezt az adagot feloszthatjuk több részre is és meghatározott intervallumokban adagolhatjuk 14 napon át, vagy addig amíg a fertőzés tart. Más állatok vírusos fertőzése esetében ez az adag függ az állatok méretétől és anyagcseréjétől. A készítményt adagolhatjuk egységdózisok, például tabletták formájában, így például 10 -1000 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózisok formájában. Az (1) általános képletű vegyületeket például az 1 523 865 vagy 2 130 204 nagy-britannia szabadalmi leírásokban, a hasonló szerkezetű vegyületek előállításánál ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő. Az (1) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében R2 * * hidrogénatomtól vagy benziloxi-csoporttól eltérő — előállíthatjuk továbbá ha 2-amin o- 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-9H-purint-t a megfelelő észterezőszerrel, például ecetsavanhidriddel reagáltatunk. Előálb'thatjuk az (1) általános képletű vegyületeket még, ha (II) általános képletű vegyületet, amelyben R2 és n jelentése a fenti; M jelentése hidrogénatom vagy hidrogénatommá alakítható csoport, G jelentése klóratommá, azido- vagy aminocsoporttá alakítható csoport vagy atom, vagy ha M jelentése hidrogénatomtól eltérő, G jelenthet aminocsoportot is (I) általános képletű vegyületté alakítunk. A (II) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületté való alakítását különböző ismert eljárások szerint végezhetjük. így például ha G jelentése azidocsoport, azt hidrogénezéssel, előnyösen katalizátor, így például palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében, katalitikus hidrogénezéssel alakíthatjuk amincsoporttá. Ha G jelentése halogénatom azt például ammóniával végzett aminolizissel alakíthatjuk aminocsoporttá. Ha M jelentése halogénatom, így például klóratom, azt ismert eljárások szerint, előnyösen hidrogénezéssel alakítjuk hidrogénatommá. A fentiekben említett eljárásokat az alábbi helyen ismertetik: Fused Pyrimidines, II. rész, Purines, DJ. Brown szerkesztésében, 1971, Wüey-Interscience. A fenti eljárásoknál alkalmazott kiindulási anyagokat ismert eljárások szerint állítjuk elő, így például az előzőekben említett két nagy-britannia szabadalmi leírásban ismertetett eljárások szerint. A következő példákkal a találmány szerinti eljárásokat közelebbről ismertetjük. 1. példa 2/(2-amino-9H-purin-9-il)-metoxi/-etil-pivalát előállítása 1,92 g (9,15 mmól) 2-/(2-amino-9H-purin-9-il)/-metoxietanolt 29 ml vízmentes dimetil-formamidban gőzfürdőn oldunk, majd szobahőmérsékletrelehűtve hozzáadunk 2,2 ml vízmentes piridint, 0,34 g 4-dimetilamino-piridint és 5,6 ml pivalinsavanhidridet. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük betöményítjük, kromatografáló oszlopra öntjük, kromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, az eluálást egymást követően 20%-os, majd 50%^os éteres acetonnal majd tiszta acetonnal végezve. A két utolsó eluátum bepárlása után 2,25 g dm szerinti terméket nyerünk, amelyet benzol-hexán elegyből átkristályosítunk. Ily módon 1,72 g (64%) tisztított cím szerinti terméket kapunk, op.-ja 113,5-115°C. Az NMR spektrum a kívánt termek szerkezetét igazolta. 2. példa 2-/(2-amino-9H-purin-9-il>metoxi/-etil-n-hexanoát előállítása 3,0 g (14 mmól) 2-/(2-ainino-9H-purin-9-il)-metoxif-etanol és 40 ml vízmentes dimetil-formamid keverékéhez 6,5 ml (28 mmól) n-hexánsavanhidridet 1,8 ml (22,26 mmól) piridint és 1,5 g (12 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adagolunk és nitrogénatmosztérában szobahőmérsékleten hét órán át keverjük. Ezután az oldatot vízzel mossuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó folyékony anyagot etil-acetátban oldjuk és pentánt adagolunk hozzá, amíg az oldat zavarossá válik. Ily módon analitikaiig tiszta 2-/(2-amino-9H-purin-9-fl)-metoxi/-etiln-hexanoátot nyerünk fehér szilárd anyag formájában mennyisége 3,6 g (11,71 mmól, 84%), op-ja 105—107° C. Az NMR spektrum a kívánt termék szerkezetét igazolta. 3. példa 3-/(2-k)ór-9H-purin-9-ü)-metoxi/-propil-acetát előállítása 0,68 g (8,3 mmól) nátrium-acetát, 2 ml víz, 50 ml vízmentes etanol és 0,26 g 5%-os szénhordozó palládiumot 3,5 • 105 Pa hidrogénnyomáson rázunk és mérjük a hidrogén felvételt, majd a keverékhez 1,0 g (3,0 mmól) 9-(3-acetoxi-propoxi-metil)-2,6-diklór-purin 30 ml abszolút etanollal készült oldatát adagoljuk. A kapott reakciókeveréket szobahőmisékleten a kiindulási 1,4*10* Pa H2 nyomáson 84 percig rázzuk, mialatt a H2 felvétel ~2700 g. Ezután a reakciókeveréket a készülékből eltávolítjuk, Celiten szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, a kapott fehér szilárd anyagot forró acetonnal extraháljuk, az acetonos extraktumot bepároljuk, szilikagél oszlopon tisztítjuk. Az eluálást először diklórmetánnal, majd éter és diklór-metán progresszive növekvő konoentrációjú elegyével, majd tiszta éterrel végül acetonnal végezzük, A diklór-metános és a 10— 20% Et20—CH2Cl2-os eluátumból nyerjük a kívánt terméket, amelyet bepárlással nyerünk ki és benzolhexán elegyből átkristályosítunk. A termék mennyisége 245 mg (36%) analitikaiig tiszta cím szerinti vegj ület, op.-ja 79-81°C. 4. példa 2-/(-2-amino-9H-purin-9-il)-metoxi/-etil-hidrogénszukcinát előállítása 0,95 g (4,5 mmól) 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil>purin, 16 ml vízmentes dimetil-formamid, 55 mg (0,45 mmól) 4-dimetil-amino-piridin és 0,9 g (9,0 mmól) borostyánkősavanhidrid keverékét szobahőmérsékleten 4 napon át keveijük, a kapott tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot etilacetáttal elkeverjük, forró metanolból átkristályosltjuk. A kapott anyagot szilikagélen abszorbeáljuk, betőményítjük és kromatográfiás oszlopra adagoljuk. Az eluálást 20% metanolt tartalmazó diklór-metán oldattal végezzük, « eluátumot bepároljuk, majd metanolból átkristályosítjuk. A termék 320 g (23%) analitikaiig tiszta cím szerin ti termék /1/2 hidrát/ op.-ja 120—123°C. Az NMR és UV spektrumok a kívánt termék szerkezetét igazolták. 5. példa a) 3-/(2-azido*)H-purin-9-il)-metoxi/propil-acetát előállítása 100 mg (0,35 mmól) 3-/(2-klór-9H-purin-9-il)-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
