194235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-1-etil-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizinek és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.235 2 Mind az (la), mind az (Ib), mind pedig ezek különböző arányú Keverékei az úgynevezett Shay-patkányokon gyomorsavszekréció gátlást mutatnak. A vizsgálatot a Sbay és munkatársai által 1947-ben bevezetett módszer szerint hatjuk végre. A módszer lényege, hogy 24 órán át éheztetett 120-150 g tömegű H-Wistar patkányoknak éter narkózisban a hasfalát megnyitjuk és a pylorus-t lekötjük. A hasfalat összevarrjuk és az állatokat 4 óra múlva éter narkózissal megöljük A gyomrot kivesszük és a gyomor szekrétumot mérőhengerbe öntjük, a térfogatot mérjük és a sav tartalmat titrálással meghatározzuk. A kontrol csoport savtermelését összevetjük a screen-vegyület hatására létrejövő sav szekréció gátlással. A vizsgálatban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jó gyomorsavszekréció gátló hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított (la) és/ vagy (Ib) képletű vegyületeket, illetve azok keverékeit a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverhetjük és gyomorsav szekréció gátló hatású gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik közelebbrőll az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (+)-1 /3-benzil-1 Qf-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b/3-oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin-4-on (2) és (*)-lú;-benzil-10-etill,2,3,4,6,7,12,12b/3-oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin-4-on (3) 0,46 g (+)-l-benzil-l-etil-l,2,3,4,6,12,12b-oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin-4-ont 0,3 m hosszú, 0,04 m átmérőjű „E. Merck Art. 7749 Kieselgel 60 PF254 gipshaltig” töltetű szilikagél oszlopon, 0,2 MPa nyomáson két lépésben kromatografálunk. Az eluálószer toluol-etilacetát 1:1 térfogatarányú elegye. Az első frakciót bepároljuk, a párlási maradék tömege 0,2 g, amelyet 11 ml etilacetátból átkristályosítunk. Az első frakcióból ily módon kapott (♦)-l/3-benzillaetil-1,2,3,4,6,7,12, líbfl oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin-4-on (2) első olvadásponta 230°C, átkristályosodás utáni második olvadáspontja 244 C. lR/KBr): 3352 cm“1 (indol NH) 1620 cm-1 (laktám) MS (70 eV): lásd az 1. táblázatot. 'H NMR (100 MHz, CDC13+DMS0-D6,6 (: 9,59 ppm, bs, 1H (indol NH), 6,9...7,6 ppm, m, 9H) aromás CH-k), 7,32 ppm, s (Ph), 4,87...5,18 ppm, m, 1H (6a H), 4,83 ppm, s, 1H (12bß H), 3,30 ppm, d, (J) = 16 Hz, 1H és 3,03 ppm, d, (J) = 16 Hz, 1H (benzil metilén), 2,6...2,9 ppm, m, 3H, 2,30 ppm, t, J = 6 Hz, 2H, 1,66 ppm, 0 = 7 Hz, 2H, 1,36 ppm, q, J = 7 Hz, 2H (etil metilén), 0,80 ppm, t, J = 7 Hz, 3H (25,2 MHz, CDC13+D MSO —Dé, « ) : lásd a 2 táblázatot. A második frakciót bepároljuk, a párlási maradék tömege 0,2 g, ezt 11 ml etilacetátból átkristályosítjuk. Az így kapott (+Vló-benzil-l/3-etil-l ,2,3,4,6,7,12, 12b/3-oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin (3) első olvadáspontja 237°C, átkristályosodás utáni második olvadáspontja 257—258°C. IR/KBr): 3358 cnT1 (indol NH), 1613 cm“1 (laktám). (metil) hr vn C NMR MS (70 eV): lásd az 1. táblázatot. 1H NMR (100 MHz, CDC13,6): 8,00 ppm, bs, lH(indol NH), 6,9...7,2 ppm, m, 9H (aromás CH-k), 7,11 c ppm, s (Ph), 5,0...5,4 ppm, m, 1H (6aH), 4,93 ppm, s, 1H (12b/3H), 1,2-...3.1 ppm, m, 11H, 1,06 ppm, t, J = 7Hz, 3H (metil). 13C NMR (25,2 MHz, CDC13^DMS0-D6y): lásd a 2. táblázatot. 1 n 2. példa ' 0 (+)-1 jíbenzil-1 a etil-1,2,3,4,6,7,12,12b/3oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin (4) 80 mg (+)- 1/3-benzil-lor-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b -oktahidro-indolo (2,3-a) kinoljzin-4-ont-t (2) (0,223 1g nunól) és 20 mg litiumalumíniumhidridet 10 ml abszolút tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett és keverés közben 4 órán át forralunk. Ezt követően az elegyet lehűtjük és 20 tömeg%-os kálium-nátrium-tartarát-oldatot csepegtetünk hozzá addig, míg az elegy újra homogén nem lesz (körülbelül 20 100 ml). Az elegyet ezután négyszer 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd körülbelül 20 g szilárd vízmentes nátrium szulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szürletet szárazra pároljuk, a párlási maradékot preparatív vékonyréteg kromatográfiás úton 25 tisztítjuk. Az eluálószer benzol-metanol 3:1 térfogatarányú elegye. Az így előállított cím szerinti olaj tömege 60 mg. Kitermelés: 75%. A fenti módon kapott olajat 6 ml száraz diklórmetánban oldjuk, az oldatot száraz sósav gázzal telítjük, majd szárazra pároljuk és 0,6 ml metanolból kristályosítjuk. íly módon 12 mg(19%)hidrogénkloridsót kapunk, melynek olvadáspontja 203°C. ÍR (film, a bázisból): 3436 cm-1 (indol NH). MS (a bázisból 70 eV): lásd az 1. táblázatot. 35 1H NMR (a bázisból, 100 MHz, CDC13,5): 7,97 ppm, bs, 1H (indol NH); 6, 5...7,7 ppm, m, 9H) aromás CH-k (7,27 ppm, s, (Ph); 0,85...4,8 ppm, m, 15H; 0,74 ppm, t, J=7 Hz, 3H (Me). 13C NMR (a bázisból 25,2 MHz, CDC13,6): lásd a 2. táblázatot. 40 3, példa (+)-a benzil-10-etil-l, 2, 3,4,6,7,12,12b0-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin (5) 45 80 mg (♦>la-benzil-lß-etil-l, 2, 3, 4,6,7,12,12b(S-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-4-on-t (3) (0,223 mól) és 20 g litiumalumíniumhidridet 10 ml abszolút tetralúdrofuránban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett és keverés közben 4 órán át forraljuk. A reakcióelegy feldolgozását és a hidrogénklorid 50 készítését a 2. példában leírt módon végezzük A kapott cím szerinti anyag tömege 60 mg (75%). A cím szerinti vegyület hidrogénkloridjának olvadáspontja 216 °C. IR (a bázisból, film): 3431 cm'1 (indol NH). MS fa bázisból, 70 eV): lásd az 1. táblázatot. 55 ' h NMR (a bázisból, 100 MHz, CDC13 «): 7,78 ppm, bs, 1H (indol NH); 6,7.-7,6 ppm, m, 9H (aromás CH-k); 7,23 ppm, s (Ph); 3,47 ppm, d, J=2,6 Hz, 1H (I2bfi H); 1,3 ...3,4 ppm, m, 14H; 1,02 ppm, t, J= 7 Hz, 3H (Me). ßn 13 C NMR (a bázisból, 25,2 MHz, CDC13 fi): lásd a 2. táblázatot. 4
