194235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-1-etil-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizinek és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.235 2 A találmány tárgya eljárás új (la) és/vagy (Ib) képletű 1-helyzetben benzil-csoportot tartalmazó oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizinek és savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy a) a (II) képletű 1-helyzetben bénái-csoportot tartalmazó oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin-4-on sztereoizomer keveréket kromatográfiás úton, előnyösen mérsékelt nyomású oszlopkromatográfiával szétválasztjuk, a kapott (Ila) és/vagy (Ilb) képletű 1 -helyzetben benzil-csoportot tartalmazó oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizinont komplex fémhidriddel redukáljuk, vagy b) valamely (III) általános képletű hexahidro-indolo (2,3-a) kinolizinium-sóból — mely képletben X jelentése savmaradék — felszabadított bázist valamilyen benzilezőszerrel, előnyösen benzilhalogeniddel kezelünk, a kapott (IV) általános képletű 1-helyzetben benzil-csoportot tartalmazó hexahidro-indolo (2,3-a) kinoliánium-sót — mely képletben X jelentése savmaradék — alkálifém-hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, kívánt esetben a kapott (la) és Ob) képletű sztereoizomer vegyületek keverékét kromatográfiás úton, előnyösen mérsékelt nyomású oszlopkromatográfiával szétválasztjuk és kívánt esetben a kapott (la) és/vagy (Ib) képletű 1-helyzetben benzilcsoportot tartalmazó oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizint egy savval kezeljük. Az (la) és/vagy (Ib) képletű vegyületek újak és gyomorsavszekréció gátló tulajdonsággal rendelkeznek. A (III) és/vagy (IV) általános képletű vegyületek képletében X savmaradékként bármilyen szerves vagy szervetlen sav maradékát jelentheti, előnyösen perklorát lehet. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) képletű vegyületeket a J. Org. Chem. 43, (26), 5017-5018 (1978)-ban leírtak szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás másik változatában használt (III) általános képletű kiindulási anyagot a J. Am. Chem. Sco. 87, (7), 1580-1589 (1965)-ben ismertettek szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti a.) eljárásváltozatban a (II) képletű kiindulási anyag szétválasztását célszerűen mérsékelt nyomású oszlopkromatográfiával végezzük. A kromatografálás után kapott (Ila) és (Ilb) képletű vegyületek redukálását célszerűen valamilyen szervetlen kémiai redukálószerrel, például valamilyen komplex fémhidriddel, előnyösen valamilyen alkálifémhidriddel, mint amilyen a litiumalaumíniumhidrid végezhetjük el. A redukciót valamilyen közömbös szerves oldószerben, így valamilyen gyűrűs éterben, mint amilyen a tetrahidrofurán, dioxán stb. végezhetjük. A redukciót előnyösen az alkalmazott oldószer forráspont körüli hőmérsékletén hajthatjuk végre, a reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függ, éspedig előnyösen 1/2—3 óra között lehet. A (III) általános képletű vegyületekből fölszabadított bázist valamilyen benzilezőszerrel, így benziltoziláttal, benzilmeziláttal, benzilhalogeniddel célszerűen benzilhalogeniddel, előnyösen benziljodiddal kezelhetjük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy benzilezőszerként benzilkloridot használunk és a reakcióelegyhez nyomnyi mennyiségben káliumjodidot adunk, amely átvivőszerként működik. A benzilezési reakciót valamilyen közömbös szerves oldószerben, célszerűen egy dipoláris aprotikus oldószerben, mint amilyenek a dialkilformamidok, dialkílszulfoxidok, aromás nitrovegyületek, alkil- és arilcianidok, előnyösen az acetonitril, hajthatjuk végre. Célszerűen úgy járhatunk el, hogy a reakció előtt a (III) általános képletű vegyületekből a bázist felszabadítjuk és magát a benzilezési reakciót a szabad bázissal folytatjuk le. A bázis felszabadítását valamely vízzel nem elegyedő közömbös szerves oldószerben, előnyösen diklórmetánban hajthatjuk végre, éspedig valamilyen szervetlen bázis, mint amilyenek az alkálifémhidroxidok, például a nátriumhidroxid, előnyösen tömény vizes oldatának hozzáadásával. A benzilezést célszerűen az oldószer forráspont hőmérséklete körüli hőmérsékleten, célszerűen 60-100 C-on végezzük, a reakcióidő az alkalmazott •eakcióhőmérséklettől függ, éspedig 3—6 napig terjedhet. A (IV) általános képletű vegyületek redukálását valamilyen kémiai redukálószerrel, például valamilyen fémhidriddel, mint amilyenek az alkáliféinhidridek, így a nátriumbórhidrid, vagy katalitikusán aktivált lüdrogénnel hajthatjuk végre. Az utóbbi esetben katalizátorként előnyösen csontszenes palládiumot használhatunk. A redukciót valamilyen közömbös szerves protikus oldószerben, mint amilyenek az alkoholok, célszerűen a metanol, vagy más poláris oldószerben, mint amilyen a piridin, végezhetjük. A redukció során az (la) és (1b) képletű vegyületek keverékét állítjuk elő. Abban az esetben, ha redukálószerként valamilyen kémiai redukálószert használunk, az (la) és (Ib) képletű vegyületek 4:6— 6:4, azaz közel 1:1 arányú keverékét kapjuk. Abban az esetben, ha redukálószerként katalitikusán aktivált hidrogént használunk, az (la) és (Ib) képletű vegyületek 1:1^ — 2,5, azaz közel 1:2 arányú keverékét kapjuk. A redukcióval kapott keveréket valanályen kromatográfiás módszerrel, például preparatív vékonyrétegkromatográfiával, gravitációs oszlopkromatográfiával, előnyösen mérsékelt nyomású oszlopkromatográfiával, 0,1—1 MPa nyomású oszlopon, alkotórészeire is bonthatjuk, azonban maga a keverék is gyógyhatással rendelkezik, így közvetlenül felhasználható gyógyászati hatású készítmények előállítására. Az a) és b) eljárás bármelyikével előállított (la) és/ vagy (Ib) képletű vegyületeket kívánt esetben valamilyen alkalmas szervetlen vagy szerves savval, mint amilyen a sósav, savaddíciós sóvá, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (la) és (Ib) képletű vegyületek szerkezetét az olvadáspont és az infravörös spektroszkópiai vizsgálatok eredményein kívül tömegspektrumuk és a C1 -NMR-spektroszkópiai adataik is alátámasztják, melyek az 1. és 2. táblázatokban szerepelnek. A táblázatokban szereplő számok az alábbi vegyületeket képviselik: 2: (+)-1 /3-benzil-1 ce-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b/)oktahidroindolo (2,3-a) kinolizin-4-on (Ila) képlet), 3: (+)-la-benzil-l/3-etil-l,2,3,4,6,7,12,12bjS-oktahidroir dolo (2,3-a) kinolizin-4-on (Ilb) képlet), 4 (+)-lp-benzil-a-etil-l ,2,3,4,6,7,12,12b/3-oktahidroir dolo (2,3-a) kinolizin (la) képlet), 5 (+)-1 otbenzil-lß-e til-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahidroir dolo (2,3-a) kinolizin (Ib) képlet). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
