194234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirido[1,2-c]imidazo[1,2-a]benzimidazolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.234 2 alatt végezzük. A (X) általános kepletű vegyületek nitrocsoportját megfelelő redukálószerrel, pl. hidrogén/Raney-nikkel SnCl2/sósav vagy cin1 -' ósav elegyével (Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme Verlag Stuttgart 1957, 4. kiadás. 11/1 kötet, 360. oldal) redukáljuk. Az úJ (I) általános képletű vegyületek és savaddí ciós sói, különösen a/ok, ahol R jelentése SR® csoport. értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ténylegesen gátolják a gyomorsavelválasztást és ezen kívül kiváló gyomor és nyombél védőhatást mutatnak. A gyomor- és nyombélvdelmen a gasztrointesztinális betegségek kezelését és megelőzését, különösen a gyomor és béltraktus gyulladásos betegségeinek és sérüléseinek kezelését értjük, (például ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastntis, savtúltengés és/ vagy gyógysezr által előidézett ingerelt gyomor), ezeket a betegségeket pl. mikroorganizmusok, baktériumoxinok, gyógyszerek, pl. gyulladásgátlók vágj' reumaellenes gyógyszerek, vegyszerek, pl. etanol, gyomorsav vagy stressz-helyzetek okozzák. A szubsztituált pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazolok és gyógyászatiig elfogadható sóik kiváló tulajdonságaik alapján a humán és állatgyógyászatban kiválóan alkalmazhatók és különösen a gyomor és bélbetegségek megelőzésére és kezelésére, valamint a túlzott gyomorsav-elválasztáson alapuló betegségek kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerint tehát a (I) általános képletű vegyiileteket a fenti betegségek megelőzésére és keze lésére alkalmazhatjuk. A találmány szerint tehát ilyen hatóanyagokat tar talmazó gyógyszerkészítményeket állítunk elő. Ezek a gyógyszerkészítmények egy vagy több (I) általános képletű vegy illetet és/vagy ezek fannakológiailag elfogadható sóit tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények önmagukban ismert módon a szakember számára ismert módszerrel állíthatók elő. Gyógyszerként a farmakológiailag hatásos hatóanyagokai előnyösen gyógyászati segédanyagokkal kombinálva használjuk tabletta, drazsé, kapszula, kúp emulzió, szuszpenzió vagy oldat formájában és a halóanyagtartalom előnyösen 0,1-95% között változhat. Segédanyagként a gyógyszerkészítményekben a szakember számára szokásos anyagokat használjuk. Oldószerek, gélképzők, kúp alapanyagok, tabletta segédanyagok és más hordozók mellett tartalmazhatnak például antioxidánsokat, diszpergálószert, emulgeálószeit, hab/ásgátlót, ízközömbösítő anyagot, konzerválószert, oldószerközvetitőt vagy színezéket. A hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk, előnyös az orális alkalmazásmód. Állatában előnyösnek mutatkozott a hatóanyagot vagy hatóanyagokat orális adagolásnál 0,01 — 20. előnyösen 0,05 7, különösen 0,1-2 mg/testsúly kgnapi dózisban, adott esetben több, előnyösen 1-4 adagban adagolni a kívánt eredmény elérése céljából. A kezelésnél hasonló, illetve különösen intravénás adagolásnál rendszerint alacsonyabb dózisokat alkalmazunk A mindenkori optimális adagolás és az alkalmazásmód megállapítása a szakember feladata. Ha a találmány szerinti vegyületeket és/vagy sóikat a fent említett betegségek kezlésére használjuk, akkor a gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egy vagy több farmakológiailaghatásoskomponenst más gyógyszercsoportból, pl. antacidot, pl. alumíniumhidroxidot. pj. magnéziumaluminátot, nyugtatót, pl. benzodiazepineket, pl. diazepámot, görcsoldót, pl. bietanáverint, kanúlofint, antikolinergiás készítményt, pl. oxifendklimint, fenkarbamidot, lokálanesztetikumot, pl. tetrakaint, prokaint, adott esetben más fermentációs anyagot, vitaminokat vagy aminosavakat. Az orális adagolás formánál a hatóanyagokat a szokásos adalékokkal, pl. hordozókkal, stabiliz.átorokkal vagy inert hígítókkal összekeverjük és ismert módon megfelelő adagolási formává készítjük ki, ilyenek pl. a tabletta, drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió, vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inert hordozóként pl. gumiarábikumot, magnéziumkarbonátot, káliumfoszfátot, tejcukrot, glükózt, vagy keményítőt, különösen kukoricakeményítőt alkalmazunk. A kikészítés történhet száraz vagy nedves granulátum formájában is, olajos hordozókat vagy oldószereket, pl. növényi vagy állati olajokat használhatunk, pl. csukamájolajat vagy napraforgóolajat. A szubkután vagy intravénás alkalmazásmódnál a hatóanyagokat vagy fiziológiailag elfogadható sóit kívánt esetben az erre szokásos anyagokkal, pl. oldószerközvetítővel, emuIgeátorral, vagy további segédanyaggal oldatba, szuszpenzióba vagy emulzióvá visszük. Oldószerként a hatóanyagokat és a megfelelő fiziológiailag elfogadható sóit pl. vízben, fiziológiai konyhasóoldatban, vagy alkoholokban, pl. etanolban, propanolban vagy glicerinben oldhatjuk fel, de alkalmazhatók cukoroldatok, vagy pl. mannitoldatok vágj' glükózoldatok, a különböző oldószerek elegj'ei is. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szei nlél tétjük. 1. példa Pirido (1,2-c)-iniidazo (1,2-a^benzinádazol-12-szulfenil a) 3 g 2-/(2-piridilnietil)-szulflnil/ -benzimida/olt 300 ml 2 n sósavban oldunk és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vizes koncentrált ammónia oldattal a píl-t 7-re állítjuk és a kivált csapadékot leszűrjük. A keletkezett erősen lila színű pirido ( 1,2-c)-imi dazo (1,2-a)- benzi nádaz ol-12-sz ulfonilt ecetsavetilészterrel eldörzsöljük vagy oszlopkromatográfiásan kovasavgélen trifluor-metán és metanol 7:3 arányú elegyével futtatva tisztítjuk. Olvadáspont 190 C° (bomlik). Termelés: 71%. b) 2 g pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazolt, amelyet az alábbi módon állítunk elő, 0,4 g elgmi kénnel keverünk és 15 percig olajfürdőn 150 C -ra (fürdőhőmérséklet) melegítjük. Ezt kóvetőleg a terméket kloroform és metanol 7:3 arányú elegyében felvesszük és az la) pont alatt leírt módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Termelés: 48%. A termék minden vonatkozásban azonos az la) pontban leírt termékkel. c) 4,1 g pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazolt 200 ml tetrahidrofuránban oldunk. Szobahőmérsékleten 0,8 ml dikéndikloridot adunk hozzá és 2 óra hosszat keverjük. Éjjel állni hagyjuk, leszűrjük és a teméket az la) pont alatt leírt módon tisztítjuk. Az. la) c) pont szerint kapott termékek azonosak. Termelés: 30%. 2. példa 12-metiltio-pirido (1,2-c)-imidazo (l,2-a)-benzimidazol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
