194234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirido[1,2-c]imidazo[1,2-a]benzimidazolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.234 2 A találmány tárgya eljárás új. gyomorsav elválasztás gátló hatású pirido (1,2-c) imidazo (1,2-a) benzimida/olok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az ulkusz-gyógyászatban (fekély-gyógyászat) az antacidok és karbenoxolon mellett szekréciógátlóként alkalmaznak H2-antihisztaminokat (pl. cimetidin, Brit J. Pharmacol. 53, 435. oldal (1974) vagy paraszimpatolikumokat. A 25 48 340. számú NSZK-beli szabadalmi bejelentésben, az 5129. számú európai és 32 40 248. számú NSZK-beli szabadalmi bejelentésben, továbbá szubsztituált 2-benzimidazol-2’-piridil-szulfoxidokat (rtak le, amelyek exogén és endogén stimulált gyomorszekréciókat gátolnak és ezért gyógyászati készítményekben alkalmazzák ezeket gasztrointesztinális sérülések, különösen gyomor és nyombélfekélyek kezelésére. Meglepően azt találtuk, hogy pl. a megfelelő benzimidazol vagy benzimidazolon-származékok ciklizálásával vagy átrendeződésével kapott pirido (1,2-c) imidazo (1,2-a) benzimidazolok igen hatásos gyomorsav elválasztás gátlók. A találmány szerint új (I) általános képle tű vegyületeket, valamint fiziológiailag elfogadható savaddídós sóit állítjuk elő. A képletben R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, 1—5 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, metoxikarbonil- vagy etoxikarbonilcsoport, R3, R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelenthetnek hidrogénatomot, metil-, metoxi- vagy etoxicsoportot, R jelentése hidrogénatom vagy SRÄ csoport, ahol R® jelentése a 12-szulfenilgyök szabad, páratlan elektronja, hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben metoxi-(l—4 szénatomos )-alkoxi- vagy fenilcsoporttal lehet egyszeresen szubsztituálva, 2-6 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált 2—7 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilkarboniicsoport, 5-7 szénatomos cikloalkanoil- vagy adott esetben 1—7 szénatomos alkil-, 1 5 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-csoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal monoszubsztituált és 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi csoporttal és halogén atommal diszubsztituált benzoil csoport, fenacetilcsoport, mely adott esetben a benzolgyűrűn metoxicsoporttal kétszer lehet helyettesítve, vagy adott esetben a benzolgyűrűn halogén atommal egyszersen helyettesített fenoxi-acetilcsoport, vagy furoil csoport. A találmány továbbá az (1) általános képletű vegyületek izomer elegyeinek előállítására is vonatkozik, amelyek pl. úgy keletkeznek, hogy a benzimidazol-részben aszimmetrikusan szubsztituált (III) általános képlettű vegyületeket, amelyekben R1 nem azonos R2-vel, savak jelenlétében átrendezzük. A tiolok védelmére szolgáló védőcsoportok leírása megtalálható pl. a következő irodali helyen: Theodors W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 193. oldal (1981). Előnyösek azok a tiol-védőcsoportok, amelyek fiziológiailag elfogadható vegyületek formájában hasíthatok le. Az (1) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddlciós sói, pl. a Vízoldékony és vízben nem oldódó savaddíciós sók, pL a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, foszfát, nitrát, szulfát, acetát, citrát, glükonát, benzoát, bu tirât, szulfoszalidlá t, maleát, laurát, mélát, fumarát, szukcinát, oxalát, tartarát, sztearát, metánszulfonát és toluol-szulfonát. Az R1 és R2 jelentésében az alkilcsoportok legfeljebb 6 szénatomosak, előnyösen 4 szénatomot tartalmaznak maximum, pl. metil-, etil-, n-propil-, Í2opropil-, n-butil-, izobutil-,és terc-butil-csoport. A halogén-szubsztituens lehet fluor-, klór-, bróm- és jódatom. Az R1 és R2 helyén lévő alkoxicsoportok legfeljebb 5 szénatomosak és előnyösen 3 szénatomosak, pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxi. Ré jelentésében az alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomos, pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- és terc-butücsoport. R6 jelentésében az alkenü- és alkinilcsoport előnyösen legfeljebb 3 szénatomot tartalmaz, pl. allilvagy propargilcsoport. R6 jelentésében az alkanoilcsoport legfeljebb 7 szénatomos, pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril- és pivaloil-csoport. Szubsztituált benzil csoportként R6 jelentésében különösen az egyszer, kétszer halogénatommal vagy 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egyszer 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxikarbonücsoporttal vagy halogénatommal vagy ciano- vagy trífluormetücsoporttal szubsztituált csoportok jöhetnek szóba. A cikloalkanoil előnyösen ciklohexilkarbonoil-csoport. A találmány szerint pl. a következő vegyületeket állíthatjuk elő: pirido (1,2-c) -imidazo (l,2-a)-benzimidazol -12-szulfenil, 12-merkapto-pírido (1,2-c) imidazo (1,2-a)-benzimidazol, 12-metiltio-pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol, 12-etiltio-pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol, 12-n-propitltio-pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazole, 12-terc-butiltio-pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol, 12-metoxirnetiltio-pirido (l,2-c)-imidazo (1 ,2-a)-benzimidazol, 12-etóximetiltio-pirido (l,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol 12-benztiltio-pirido (12-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol, 12-benzhidridtio-pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol, 12-tritiltio-pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol, 12-formiltio-pirido (l,2-c)-imidazo (l,2-a)-benzimidazol, acetil tio- pirido (1,2-c)-inúdazo (1,2-a)-benzimidazol, 12-propioniltio-pirido (1,2-c)-imidazo (l,2-a)-benzimidazol, 12-butiriltio-plrido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol, 12-pivaloiltio-pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol, 12-benzoiltio-pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol-pirido (1,2-c>imidazo (1,2-a>benzimidazol, 12-(3-metoxibenzoil)-tio-pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol, 12-(3-klór-benzoil) -tio-pirido (l,2-c>imidazo (1,2-a) -benzimidazol, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
