194233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraoxo-vegyületek előállítására
194.233 2 • 26,6 g3-n-butil-9,9-dimetil -3,7-diazabidklo(3.3.1) nonáh-2,4,6,8-tetraon, 22,5 g 1 -(2-klór-etil) -4-pirimidin-2-il-piperazin és 12,7 g nátrium-karbonát 300 ml dimetilrormamiddal képezett elegyét 7 órán át vissza- 6 folyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal többször extraháljuk, a metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A könnyen illó komponenseket ledesztilláljuk. Az olaj formájában visszamaradó cím szerinti vegyületet izopropanólban oldjuk és izopropanolos sósavval elegyítjük. A cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, kitermelés: 2,1 g (a só 1,8 ekvivalens HCl-t tartalmaz), op.: 201- 202ffC. u 6. példa (Ic) általános képletű vegyület előállítása (Ib) általános képletű vegyület bői l(iii) eljárás/ 2( 3-n-butil-7- /4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il/ -butil/ -9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo (3.3.1)nonán-2,4, 6,8-tetraon (3. táblázat 3304. sz. vegyület) előállítása 20,3 g 3-n-butil-7- (4-piperazin-l-il-butil) -9,9-di- 25 metil-3,7-diazabiciklo (3.3. l)nonán-2,4,6,8-tetrarm, 5,73 g 2-klór-pirimidin és 13,8 g kálium-karbonát 200 ml acetonitrillel képezett elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett fonatjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mag- “0 nézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az olaj alakjában visszamaradó cím szerinti vegyületet etanolban oldjuk és etanolos hidrogén •kloriddal elegyítjük. A cím szerinti vegyület hidrokloridja kiválik. Kitermelés: 7,4 g, a só 2,1 ekvivalens « HCl-t tartalmaz. Op.:216-218°C. 00 113 mg tömegű és 20 mg hatóanyagtartalmú tabletákká préseljük. 8. példa Kapszulák készítése Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, tömegrész 3209. sz. vegyület (hatóany ag) 20 Kukoricakeményítő Laktóz KoUidon 25r Magnézium-sztearát Aerosil 200R A hatóanyagot a kukoricakeményítővel és a finoman porított laktózzal keverőberendezésben összekeverjük. A kapott keveréket poli(vinil-pirxolidon) (Kollidon 25) 20%-os izopropanolos oldatával nedvesítjük. Szükség esetén további mennyiségű izopropandt adunk hozzá. A nedves granulátumot 1,6 hunes szitán (Frewitt) visszük át, 40°C-on tálcán szárítjuk, majd 1 mm-es szitán (Frewitt) átpréseljük. A granulátumot magnézium-sztearáttal és kovasav-aerogéllel (Aerosil 200, gyártó cég: Degussan) összekeverjük és automata kapszulatöltőgépen 90 mg tömegű, 20 mg hatóanyagtartalmú, 4, nagyságú keményzselatinkapszulákba töltjük. ' 20 45 3 1,5 0,5 Össztömeg 90,0 7. példa Tabletták készítése Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, tömegrész 3209. sz. vegyület (hatóanyag) 20 Kukoricakeményítő 30 Laktóz 55 Kollidon 25R 5 Magnézium-sztearát 2 Hidrogénezett ricinusolaj 1 Össztömeg 113 A hatóanyagot a kukoricakeményítővel és a finoman elporított laktózzal keverőberéndezésben összekeverjük. A keletkező keveréket poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon 25, gyártó cég BASF) 20%-os izopropanolos oldatával átnedvesítjük. Szükség esetén további mennyiségű izopropanolt adunk hozzá. A nedves granulátumot 2 mm-es szitán átpréseljük, majd 40°C-on tálcán szárítjuk, végül 1 mm-es szitán (Frewitt-készülék) visszük át. A granulátumot magnéz ium-sztearáttaí és hidrogénezett ricinusolajjal összekeverjük és 9. példa Ampullák készítése 40 Alábbi összetételű ampullákat készítünk: Komponens Mennyiség (ampullánként) 3209. sz. vegyület (hatóanyag) 5 mg Nátrium-klorid 16 mg Injekciós célokra alkalmas víz ad 2,0 ml $ A nátrium-kloridot injekciós célókra alkalmas vízben oldjuk, a hatóanyagot hozzáadjuk és keverés köz- 5Q ben oldjuk. Az oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel a kívánt végtérfogatra feltöltjük, majd 0,25 u méretű membránszűrőn vezetjük át és 2,15 ml-enként barnaüvegampullákba töltjük. Az ampullákat olvasztással lezárjuk és 121°C-on gőzzel 30 percen át sterilezzük. 2 ml injekciós oldat 5 mg hatóanyagot tartal- 55 máz. Az alábbi táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: B = bázis, S = só, Ph = fenil, Py = plrldü, Pm = pirimidil, Pz * pirazinil, eh = ciklohexil. így pl. a 2-metoxi-fenil-csoport és 4-metil-2-piridil-csoport jelölése Ph-2-OCH3 illetve 2-Py-4-CH3, WS - híd- 60 rogén tartarát. 6
