194229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-klór-S-triazolo /4,3-a/ piridin-7-karbonsav-származékok előállítására
1 194 229 2 A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képletű 5-klór-s-triazolo[4,3-a]piridin-7-karbonsav és 3-as helyzetben szubsztituált származékai előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-csoport, amely adott esetben klóratommal lehet szubsztituálva, fenil-, halogénezett fenll — vagy 14 szénatomos alkll-csoporttal szubsztituált feitll-csoport lehet — valamint gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sóik, továbbá az (1) általános ■ kcpletű vegyületek és sóik hidrátjainak előállítására vonatkozik. Az R szubsztituens jelentésében az alkilcsoportok metil-, etil-, propil-, n-butil- vagy n-heptil-csoportok lehetnek. A klóratotnmal szubsztituált alkil-csoportok: klór-metil-, 2-klór-étű- vagy 3-klór-propil-csoportok lehetnek. Halogénezett fenil-csoportként R jelentése fluor-fenil-, klór-feníl- vagy bróin-fenfl-csoport, 14 szénatomos alkfl-csoporttad szubsztituált fenil-csoportként pedig metfl-fenfl- vagy t-butil-fenil-csoport lehet. A találmány szerinti eljárásban valamilyen (II) általános képletű hidrazidot — ahol R jelentése a fentiekben megadott, Z jelentése pedig ciano- vagy triklór-metil-csoport — polifoszforsawal — előnyösen 150— 160°C hőmérsékletre melegítjük, ekkor cikljzációval létrejön a triazolo-gyűrű. Egyidejűleg a ciano- vagy triklór-metil-csoport hidrolizál és létrejön a szabad karboxil-csoport. Kívánt esetben a karbonsavat ismert módon, valamilyen megfelelő bázissal reagáltatva a megfelelő sóvá alakíthatjuk. A (II) általános képletű hidrazid kiindulási anyagokat valamilyen (III) általános képletű hidrazinból — ahol Z jelentése a fenti — állítjuk elő, valamilyen megfelelő savkloriddal való reakcióval. A reakciót valamilyen tercier amin, így például piridin vagy trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre. A tercier amin a reakcióban keletkező savat semlegesíti. Oldószerként szolgálhat maga a feleslegben vett tercier amin, de tetrahidrofuránt, vagy más hasonló inert anyagot is alkalmazhatunk oldószerként. Ha R jelentése hidrogénatom, a hidrazidot a hidrazinból hingyasawal történő melegítéssel kapjuk. Ennél a folyamatnál a kívánt hidrazidnak és ciklizációs termékének keverékét kapjuk. Nem kel] elválasztani a két vegyületet, a keveréket egyszerűen megmelcgítjük polifoszforsawal, ugyanúgy, mint a tiszta hidrazidok esetében. A (III) általános képletű hidrazin kiindulási anyagot 2,6-diklór4-(ciano- vagy triklór-metil) piridin és hidrazin hidrát reagáltatásával állítjuk elő. A klóratomnak egyike reagál a hidrazinnal a szubsztituált termék keletkezése közben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antiallcrgiás hatást mutatnak. így jól használhatók olyan körülmények között, amikor antigén-antitest reakciók felelősek valamely betegségért, és különösen jól használhatók allergiás betegségek, mint például az exogén asztma, szénanátha, csalánkiütés, ekcéma vagy atoplás dermatitisz, továbbá felső légúti megbetegedések, például allergiás eredetű nátha kezelésében. A találmány szerinti vegyületeket általában gyógyászati készítmények formájában, vagyis a hatóanyagot gyógyászatiig alkalmazható hordozókkal vagy hígító anyagokkal összekeverve adagoljuk. Ilyen gyógyászati készítmények lehetnek a tabletták, szögletes tabletták, kapszulák, porok, aeroszolos spray-k, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, elixlrek, injekciós beadásra való vizes oldatok. A gyógyászati készítmény, a hordozó vagy hígító anyagok természete, a kívánt beadási módtól függ, tehát attól, hogy orálisan, párénterálisan vagy inhalálással kívánjuk-e a hatóanyagot bejuttatni. Orális készítmények lehetnek például tabletták vagy kapszulák, ezek közönséges excipienseket, így kötőanyagokat, például ilyen a szirup, akácmézga, zselatin, szorbit, tragantmézga vagy polivinil-pirrolidon; töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint; kenőanyagokat, így magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilicium-dioxidot; szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt; vagy nedvesítőszereket, például nátrium-laurjl-szulfátot, tartalmazhatnak. Az orális folyékony készítmények vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixirek, vagy száraz alakban kiszerelt, felhasználás előtt vízzel vagy egyéb megfelelő hordozóval folyékonnyá tehető készítmények lehetnek. Az ilyen folyékony készítmények szokásos adalékanyagokat, így szuszpendálószereket, ízesítőszereket, hígító- vagy cmulgeáló szereket tartalmazhatnak. Parenterális vagy inhalációs beadás esetén a találmány szerinti eljárás vegyületei szokásosan alkalmazható adalékanyagokkal, például aerosolos spray, intravénás injekció céljára szolgáló vizes oldat, vagy intramuszkuláris injekció céljára szolgáló olajos szuszpenzió formájában adhatók be. A vegyületek respirátorral vagy más egyéb olyan berendezéssel is beadhatók, amelyek a hatóanyagnak a tüdővel közvetlenül érintkező száraz por formájában való beadását teszik lehetővé. A fenti gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon, például az alábbi irodalomban leírtak szerint történik: Remington s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vagy az azokból készült gyógyszerkészítmények asztmás betegeknél inhalációs célokra körülbelül 1 — 100 mg hatóanyagot tartalmazó egyszeri egység dózisokban vagy összesen körülbelül 400 mg/nap hatóanyagtartalmú többszörös dózisokban adhatók be. Ezek természetesen csak tájékoztató értékek, a pontos mennyiségeket, amelyek a páciens korától, testsúlyától és egyéb faktoroktól függenek, az orvos határozza meg. A találmány szerinti vegyületek antiallergiás aktivitását IgE médiáit patkányos Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA) vizsgálattal határoztuk meg. Intraperitoneális (i. p.) beadás esetén a dinátrium kromoglikát aktív ebben a vizsgálatban. A módszert a következőkben ismertetjük: PCA vizsgálati módszer; 1. Antlszérum - az irodalomban különböző módszerek ismeretesek az ovalbuminnal reakcióképes antiszérum előállítására Hooded Lister és Brown Norway felnőtt patkányokban. 2. Állatok — Felnőtt hím Sprague-Dawley vagy nőstény Wistar Kyoto patkányokat használunk a vizsgálatban antiszérum reciplensként. Az állatokat 5-14 napig élelemmel és vízzel ellátva hagytuk aklimatizálódnl. 3; Érzékenyítés — a recipiens patkányokat passzív módon érzékenyítjük az antiszérum két hígításának 100 mikroliteres intradermális injekciójával 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
