194226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-4-oxonaftiridin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 9. példa 2 0 g 7-(3-amJno-l-plrrolidJnil)-6-fluor-l-(2,4-difluoT-feni1>l ,4-dihidro4 -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat 20 ml tömény sósavban oldunk, majd 200 m] etanolt adunk hozzá szobahőmérsékleten, és a kapott oldatot 15 percen át keveijük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 40 ml etanollal mossuk, így 1,4 g 7-{3- amino-1 -pirrolidiniD-ó-fluor-1 <2,4-difluor-fenil)-l ,4- -dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin -3 -karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely 247-250°C-on bomlás közben olvad, IR (KBr) cm"1 : nü^Q 1730 10. példa 0,3 g etil-7-(4-etoxvkarbonil-2-metil-l-piperazjnil)-6-fluor-l-(2.4-dinuor-fenil)-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8- -naftiridin-3-karboxiláthoz 5 ml 1 n vizes nátrium-liidroxid-oldatot és 5 ml etanolt adunk, és a kapott elcgyet 2 órán át 90°C-on tartjuk. Ezután az elegy pH-ját ecetsawal 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk, így 0,2 g 6-fluor-1 -(2,4-difluor-fenil)-1,4 -dihidro-7 -(2-metil-l-piperazinil)-4-oxo-l 8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amely 230—239 C-on olvad. IR (KBr) cm'1 : nürn 1730 NMR (TFA-di) däta: 1,50 (3H, s); 3,20-5,15 (7H, m); 7,00-7,90 (3H. m); 8,35 (1H, d, J = = 13 Hz); 9,20 (1H, s). 11. példa 1,0 g 3-amino-pirrolidin-dihidrokloridot 20 ml etanolban szuszpendálunk, és 2,06 g trietil-amint adunk hozzá, ekkor tiszta oldatot kapunk. Ezután 2,0 g etil-7-klór-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxilátot adunk az oldathoz 30°C-on, 15 perc alatt, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 3 órán át. A reakció teljessé válása után 30 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és a kivált kristályokat kiszűrjük és 4 ml vízzel mossuk. A kapott kristályos anyagot 13 ml 6 n sósavban szuszpendá’juk, és a kapott szuszpenziót 2 órán át visszafolyalás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, és az így kivált kristályokat kiszűrjük, két alkalommal 2-2 ml vízzel mossuk, így 1,97 g 7-(3-amino-l -pirrolidinil)-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk. IR (KBr) cm" : nüçg 1730 12. példa 10 g 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-6-fluor-l-(2,4-difluor-feni])-l ,4-dihjdro4~oxol ,8-naftiridin-3-karbonsavat 75 ml etanol és 75 ml víz elegyében szuszpendá’ uik. A szuszpenzióhoz 5,2 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk 40°C-on és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezt követően a reakcióelegyet 15°C-ra hűtjük, és a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml víz és 5 ml etanol elegyévcl mossuk, így 12,8 g 7-(3-amino-l-pirrolidlnfl)-6-fluor- 1 (2,4-dinuor-fenil) 1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin- 3-karbonsav-p-toluol-szulfonsav-monohidrát sót kapunk, amely 258-260°C-on olvad. ÍR (KBr) cm'1 : nü^Q 1735 NMR (DMSO-d«) delta: 1,82-2,42 (m) ♦ 2,27 (s) « 5H, 3,12-4,30 (5H, m); 6,92-8,17 (8H, m); 8,79 (lH,s). 2 Hasonló módon állítjuk elő a 7-(3-amino-l-pirro- Hdinil)-6-fluor-l-(2,4-dlfluot-fenfl)-l,4-dihldro4-oxo-1,8-n aftiridin-3-karbonsav oxálsavas sóját, amely 250-253°C-on olvad. IR (KBr) cm'1, nü^Q 1730 13. példa 1,6 g metánszulfonsav 25 ml ecetsavval készült oldatához 5,00 g 7-(3-amino-1 -pirrolidinil)-6-f!uor-l-(2,4-difluor-fenil)-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat adunk, majd a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten keveijük és oldatot kapunk. Az oldathoz 100 ml etanolt adunk 40^45°C-on, 30 perc alatt. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 30 percig keverjük. A kivált kristályokat szűrjük és 3 alkalommal 20-20 ml etanollal mossuk, így 3,12 g 7-(3-amino-l-pirrolidinIl)-6-fluor-l (2,4-dinuor-fenii)-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8- naftiridin-3-karbonsav metánszulfonsav-sót kapunk, amely 300°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. IR (KBr) cm'1 : nü^Q 1735 Hasonló módon állítjuk elő a 7-(3-amino-l-pirrolidlnil)-6-fluor-1 -(2,4-difluor-fenil)-l ,4-dihidro4-oxo-l,8-nafitiridin-3-karbonsav kénsavas sóját, amely 220—230°C-on olvad. IR (KBr) cm"l : nügg 1735 1. Készítmény példa 50 g6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro4-oxo-7-(l-pjperazinil)-l,8-naftirjdin-3-karbonsavat 49 g kristályos cellulózzal, 50 g kukoricakeményítővel és 1 g magnézjum-sztearáttal keverünk össze és a keveréket 1000 lapos tablettává préseljük. 2. Készítmény példa 100 g 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-2,4-dihidro4- -oxo-7-(l-piperazinjl)-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat 50 g kukoricakeményítővel keverünk össze és a keveréket 1000 kapszulába töltjük. 3. Készítmény példa 50 g 7-(3-amino-l-pirrolidinil)l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat 49 g kristályos cellulózzal, 50 g kukoricakeményítővel és 1 g magnézium-sztearáttal keverünk össze, és a keveréket 1000 lapos tablettává préseljük. 4. Készítmény példa 100 g 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihjdro4-oxo-1,8-naftiridin-3 -karbonsavat 50 g kukoricakeményítővel keverünk össze, és a kapott keveréket kapszulákba töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű 1,4-dihidro4- -oxo-naftiridjn-származékok és savaddiciós sóik előállítására - a képletben R1 hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, R1 adott esetben 1-3 halogénatommal, egy halogénatommal és egy 14 szénatomos alkoxlcsoporttal vagy halogénatommal és egy 14 szénatomos alkflcsoporttal vagy egy 14 szénatomos alkilcsoporttal és egy 14 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy halogénatommal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy 14 szénatomos alkilcsoporttal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy hidroxil-, ciano- amino-, 14 szénatomos alkil-, lc>4 226 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
