194225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-11H-pirido [2,1-b]kinazolin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 225 2 radékot kálium-karbonát-oldatban felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék ledesztillálása után 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 55%. Fp.: 110—117°C/ 0,25 Hgmm. 100. példa N-a-dimetil-1 H-lmidazol-1 -bután-amin előállítása 10,0 g 5-(lH-imidazoM-il)-2-pentaton, 13,0 g metil-amin-nidroklorid és 4,2 g nátrium-ciano-bór-hidrid 200 ml metanoUal képezett elegyét 3 napon át forraljuk. A reakciót híg sósav hozzáadásával megszakítjuk és az elegyet bepároljuk. A maradékot vizes kábum-karbonát-oldattal hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 10,2 g olajat kapunk, amelyet ledesztillálva 9,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk, kitermelés 90%. Fp.: 110— 120°C/0,1 Hgmm. A pikrát 112-114°C-on olvad. 101. példa N-[4-{lH-imidazol-l -il)-butil]-formamid előállítása 53,2 g -(lH-imidazol-l-il)-bután-amin és 820 ml hangyasav oldatát jégfürdőn lehűtjük és 266 ml hangyasavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3 napon át keverjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot vizes kálium-kaTbonát-oldat és diklór-metán között megosztjuk és a szerves rétegeket kálium-karbonát felett szárítjuk. A desztilláció után kapott maradékot a következő lépésben közvetlenül felhasználhatjuk. 58,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 87%. Fp.: 165—180°C/0,3 Hgmm. 102. példa 4-(lH-imidazol-l -il)-N-metil-bután-amin előállítása 58,8 g N-[4-(lH-imidazol-l-iI)-butil]-formamid és 480 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát 87,0 ml 10 mólos tetrahidrofurános borán-metil-komplex-oldcttal elegyítjük. A reakcióelegyet vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett argon-atmoszférában 18 órán át forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük és a reakciót 400 ml metanol hozzáadásával leállítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a metanolt hozzáadást és a bepárlást megismételjük és a maradékot sósavval megsavanyítjuk és egy éjjelen át keverjük. Az elegyet nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat le desztillálva 35,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 68%. Fp.: 130—135°C|0,3 Hgmm. A terméket pikrátja alakjában is jellemezzük, op. : 111 -113°C. 103. példa 4-(5-pirimldinil)-2-butanon-hidroklorid előállítása 31,80 g 5-bróm-pirimidin, 20,0 g nátrium-hidrogén-karbonát és 21,65 g 3-butén-l-ol 150 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét argon-atmoszférában tartjuk 30 percig, majd 0,75 g palládium-acetátot adunk hozzá. A reakcióedényt evakuáljuk és argonnal háromszor megtöltjük és a fürdő-hőmérsékletet 120°C-on tartjuk 4 órán át. A reakcióelegyet 400 ml etü-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szürletet bepároljuk és a maradékot ledesztilláljuk. 27,36 g olajat kapunk, fp.: 100-1106C/Hgmm. A nyersterméket sósavval megsavanyítjuk és etanol-éter elegyből kristályosítjuk. 19,22 g 4-(5-pirimídinil)-2-butanon-hidrokloridot kapunk, kitermelés 51%. Op.: 103—106°C. 104. példa Racém ra-metfl-5-pirimidin-propán-amln előállítása 10,0 g 4-(5-pirimidinil)-2-butanon-hidroklorid, 42,5 g ammónium-acetát és 3,37 g nátrium-ciano-bór-hidrid 200 ml metanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten 2,5 napon át keverjük. A reakcióelegyet megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, híg nátriurn-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 7,5 g olajat kapunk. Hidroklorid képzés és etanol-éter elegyből történő kristályosítás után 2,47 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 163—165°C. 105. példa 6-(3-piridiriil)-5-hexin-l -ol előállítása Háromnyakú, vízmentesített, 250 ml-es lombikba csaknem feléig érő gázbevezetőcsövet illesztünk és 9,81 g 3-bróm-piridint, 11,8 g 5-hexin-l-olt, 40 ml desztillált trietil-amint és 60 ml diklór-metánt mérünk be. A reakcióelegyet 15 percig argon-atmoszféra alatt tartjuk és ,0,70 g bisz-(trifenil-foszFm)-palládium-klorid-elegyet és 0,13 g réz0)jodidot adunk hozzá. A lombikot evakuáljuk és háromszor argonatmoszféra alá helyezzük és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött elegyet diklór-metánnal hígítjuk, majd vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-kaibonát felett szárítjuk és bepároljuk. 20 g sötétvörös olajat kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk. A termék egy részletét 70 g szilikagélen kromatografáljuk és 1 : 1 arányú, 1% trietil-amint tartalmazó etil-acetát/hexán eleggyeí eluáljuk. Az eluátum bepárlása után kapott színtelen olajat ledesztillálva a cím szerinti vegyidet analitikai tisztaságú mintáját kapjuk, fp.: 145-150°C/0,1 Hgmm. 106. példa 6-(3-tiofén)-5-hexin-l-ol előállítása A cím szerinti vegyületet a 105. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 16,0 g 3 bróm-tiofént, 11,8 g 5-hexin-l-olt, 3,0 g bisz-(trifenil-foszfin)-palládium-diklorid elegyet és 0,290 g réz(I)kloridot alkalmazunk 165 ml diklór-metán és 41 ml trietil-amin jelenlétében. A nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk és 0,75% metanolt tartalmazó diklór-metán-metano! eleggyeí eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 8,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 48%. A terméket közvetlenül felhasználjuk a további átalakításokhoz. A termék egy részletét szilikagél-vastagréteglemezeken kromatografáljuk és a tennék analitikai tisztaságú mintáját kapjuk. 107. példa 3-tiofén-hexanol előállítása A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 8,4 g 6-(3-tiofén>5-hexin-l-olt 100 ml etanolban 1,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
