194225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-11H-pirido [2,1-b]kinazolin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194 225

2

59,5 ml trietil-amin és 240 ml diklór-metán oldatát argon-atmoszféra alá helyezzük és előbb 200 mg réz(l)jodidot, majd 2,1 g bisz-(trifenil-foszfm)-palládium-klorid elegyet adunk hozzá. A kapott elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd diklór-metánnal hígítjuk és vízzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után 31,7 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 g szilikagélen kromatografálunk és etilacetáttal eluálunk. 26,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

86. példa

5-piridimin-hexanol előállítása

25,3 g 6-(5-pirimidinil)-5-hexin-l-olt 300 ml izopropanolban, összesen 2,1 g 10%-os, két részletben hozzáadott palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 22,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 88%, fp.: 185—196vC/0,35 Hgmm.

87. példa

2-[6-(5-pirimidinil)-hexil]-lH-izoindol-l,3-(2H)-dion előállítása

A) 20,6 g 5-pirimidin-hexanol és 80 ml diklór-metán oldatát jégfürdőn lehűtjük, miközben 12,3 ml tionil-klorid és 40 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük hozzá A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd bepároljuk, toluollal képezett azeotropot ledesztillálunk, diklór-metánnal hígítjuk, majd vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk. Bepárlás után 22,3 g 6—5-pirimidinil)-hexil-kloridot kapunk.

B) 22,3 g 6-(5-pirimidinil)-hexil-klorid, 41,6 g káliumftálimid és 1,8 g kálium-jodid 180 ml dimetíl-formamiddal képezett oldatát 130°C-os fürdőhőmérsékleten 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. Étilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után 24,7 g cím szeri ti vegyületet kapunk, kitermelés 71%. Op.: 124- 126,5°C.

88. példa

(5-piridimin)-hexán-amin előállítása

23,2 g 2-[6-(5-pirimidinil)-hexil]-lH-izoindol-l,3- •{2H)-dion és 14,6 ml hidrazin-hidrát 320 ml etanollal képezett oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat ledesztilláljuk. 12,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 90%. Fp.: lzO-1280C/ 0,6 Hgmm.

89. példa

Benzfl-( 1 H-imidazol-1 -il)-hexanoát előállítása

A) 50,0 g 6-bróm-hexánsav, 88 g benzil-bromid és 69 g kálium-karbonát 500 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk éa a maradékot éterben felvesszük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot bepároljuk. 63 g benzil-6-bróm-hexanoátot kapunk, kitermelés 85%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

B) 9,74 g 57%-os nátrium-hidrid 100 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához 15,0 g imidazol és 500 ml dimetil-formamid oldatát adjuk J5—25°C- on. A kapott elegyet-1 órán át 60°C-on melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és 62,8 g benzil-6-bróm-hexanoátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 60°C-on 2 órán át melegítjük, egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és bepároljuk. A maradékot vizes sósavban felvesszük, éténél mossuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. 45,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 75%.

90. példa

( 1 H-imidazol-1 -il)-hexánsav előállítása

45,1 g benzil-(l H-imidazol-l-il)-hexanoátot 200 ml izopropanolban 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Szűrés és a szürlet bepárlása után 24,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 80%. Op.: 135-137°C.

91. példa

( 1 H-imidazol-1 -il)-hexán-amin előállítása

A) 10,4 g (1 H-imidazol-l-il)-hexánsav-hidroklorid és 50 ml tionil-klorid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot toluolban felvesszük és kétszer bepároljuk, majd a maradékot jéghideg ammónium-hidroxid-oldathoz adjuk. Az oldószert 18 óra elteltével újra lehajtjuk és a maradékot vízben felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokból 6,0 g szilárd anyagot kapunk, amelyet diklórmetán-hexán elegyből kristályosítunk. 3,9 g (45%) (1 H-imidazol-1-il)-hexán-amidot kapunk. Op.: 90-91°C.

B) 3,9 g (1 H-imidazol-l-il)-hexán-amid és 75 ml tetrahidrofurán oldatát jégfürdőn lehűtjük és 75 ml 1 mólos borános tetrahidrofurán-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjjelen át forraljuk, majd vízzel és sósavval hígítjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk. A maradékot 50%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegek bepárlása után nyert maradékot le desztillálva 3,1 g ( 1 H-imidazol-1 -ilVhexán-amint kapunk. Kitermelés 86%. Fp.: 145—155^0/0,1 Hgmm.

92. példa

3-piridin-heptán-amin előállítása

A) 26,6 g 3-piridin-hexánsav és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát jégfürdőn lehűtjük és lassan 488 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre felforraljuk, majd egy éjjelen át melegítjük. A reagens fölöslegét 100 ml metanol óvatos hozzáadásával megbontjuk, és bepároljuk. A maradékot fölös mennyiségű 6 n sósavval hígítjuk, egy éjjelen át állni hagyjuk, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat ledesztillálva 22,6 g 6-(3-piridil)-hexanolt kapunk, kitermelés 92%. Fp.: 180-200 ^/0,2 Hgmm.

B) 22 g 6-(3-piridil)-hexanol és 100 ml kloroform oldatát jégfürdőn lehűljük és 21,9 g tionil-kloridnak 50 ml kloroformmal képezett oldatát csepeg-19