194225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-11H-pirido [2,1-b]kinazolin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194 225

2

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű üj 11-oxo-l lH-pirido[2,l-bltónazolin-karbonsav-származékok, gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sóik és kvatemer ammóniumsóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (1) általános képletben

Rj jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoport vagy halogénatom;

Ra jelentése hidrogénatom, Ids szénatomszámú áltól- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom;

R7 jelentése hidrogénatom és

R« és R8 közül az egyik -CO-X-R3-(Y) -(RíL-A általános képletű csoportot és a másik hidrogénatomot képvisel; vagy

R, jelentése -C0-X-R3-(Y)nl-(R4)m-A általános

képletű csoport;

Ra jelentése hidrogénatom;

Rg jelentése hidrogénatom;

Rg jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú

alkoxi- vagy hidroxilcsoport vagy halogénatom; R7 jelentése hidrogénatom

X jelentése -O- vagy -N(RS)-;

R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú

alkilcsoport;

R3 jelentése 2-7 szénatomos altóléncsoport;

R» jelentése 14 szénatomos altóléncsoport;

Y jelentése -O- vagy -S-;

m értéke 0 vagy 1 és

A jelentése 5- vagy 6-tagú, aromás, egy vagy két

nitrogénatomot vagy egy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport vagy kinolincsoport és a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport adott esetben halogén- vagy kis szénatomszámú alkil-helyettesítőt hordozhat; azzal a feltétellel, hogy a) amennyiben az A csoport heterociklikus nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, úgy m értéke 0 és b) amennyiben R, jelentése -CO-X-R3-{Y) -(R4)m-A csoport, m értéke 0 és A jelentése piriűil-csoport.

Az (1) általános képletű új vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sóik értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen allergiás állapotok és trombózissal kapcsolatos érrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.

A lopásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, telített 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti]-, tercier butil-csoportok ptb.).

Az „altóléncsoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, telített, legfeljebb 7 szénatomos, előnyösen

4-6 szénatomos szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (pl. etilén-, propilén-, butüén-, pentuén-, 1-metfl-propilén-, 1-metil-butilén-csoport stb.). A „kis szénatomos alkoxicsoport” kifejezés a fentiekben leírt alkilcsoportokat tartalmazó altól-éter-csoportokat jelöl (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, pentiloxicsoport stb.). A „halogénatom’ kifejezés a bróm-, klór-, fluor^és jódatomot öleli fel.

Az „A heterociklikus csoport előnyösen piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, pirrolil-, tienu-, tiazolil-, pirazinil-, tónolil-, 1,2,4-triazinil- vagy piridazinilcsoport lehet. Ezek a heterociklusos csoportok az alábbiakban megjelölt módon szén- vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódhatnak. A fenti nitrogéntartalmú heterocitóusok adott esetben halogén-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

és/vagy kis szénatomszámú alkil-helyettesítőt hordozhatnak.

A heterociklusos csoport előnyösen valamely (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (IV (K), (L), (M), (N), (0), (P), vagy (R) képletű csoport lehet.

Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok a származékok, amelyekben a -CO-X-R3-(Y)m-(R4)m-A általános képletű csoport a 8-helyzethez kapcsolódik, X előnyösen -N(RS )-csoportot jelent. R3 előnyösen 4-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel és m és n jelentése előnyösen O. A jelentése előnyösen 3-piridil-, 4-piridil- vagy 1-imidazol-l-il-csoport. Rt előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoportot és Ra előnyösen hidrogénatomot képvisel.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az Rí helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek.

A karboniltartalmú oldalláncot a 8-helyzetben tartalmazó 0) általános képletű vegyületek legkedvezőbb tulajdonságokkal rendelkező képviselői az alábbi származékok:

N-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-butil ]-2-( 1 -metil-etil)-11 -oxo-11 H-piridoj 2,1 -b]kinazoŰn-8-karboxamid;

2-(l-metil-etil)-N[6-(3-piridi])-hexil]-l 1-oxo-l lH-pirido[2,1 -b]tónazolin-8-karboxamid; és

2-C1 -metil-e til)-N-[4-(3-piridil)-butil ]-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]tónazolin-8-karboxamid.

A karboniltartalmú oldalláncot a 2-helyzetben tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül legkedvezőbb tulajdonságokkal a £b( 1 -metil-e til)-N-[4- -f3-piridil)-butil]-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karboxamid rendelkezik.

Az általános képletű vegyületek közül példaképpen az alábbi származékokat soroljuk fel: N-[4-(4-piridil/-butil]-2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]-kinazolin-8-karboxamid; N-[2-(2-piridil>-etil ]-2-(l -metil-etil)-11-oxo-l lH-piri do-[2,l-b]kina/olin-8-karboxamid; N-[2-(3-piridil)-etil]-2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-piridof 2,1 -b]kinazolin-8-karboxamid; N-[2-(3-piridil)-propil]-2-(l -metil-etil)-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karboxamid;

N-[5-( 1 H-imidazol-1 -iI)-pentil]-2-( 1 -metil-etil)-l 1-oxo-1 lH-pirido[2,l -b]tónazolin-8-karboxamid;

N[3-( 1 H-imidazol 1 -il)-propil]-2-( 1 -metil-e til)-l 1 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]tónazolin-8-karboxamid; N-metil-2-(l-metil-etil)-N-[4-(3-piridil)-butil]-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karboxamid;

2-(l-metil-etil)-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]tónazolin-8- -karbonsav-3-(3-piridi])-propil-észter; N-[2-(4-piridil-tio)-etil ]-2^( 1 -metil-etil)-11-oxo-l lH-pirido[2,l-bitón azolin-8-karboxamid;

2-(l-metil-etil)-N-[4-(3-piridil-oxi)-butil]-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]tónazolin-8-karboxamid; N-[5-(3-piridil)-pentil]-2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]tónazolin-8-karboxamid;

2-(l-metil-etil)-N-[4-(4-piridil-tio)-butil] 11-oxo-l 1H- pirido[2,1 -blkinazolin-8-karboxamid;

2-metoxi-N-[4-(3-piridil)-butil]-l 1-oxo 11 H-pirido[2,-1 ,b]tónazolin-8-karboxamid;

2-(l-metil-etoxi)-N-[4-(3-piridil)-butil]-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,l -b]kinazolin-8-karboxamid: 2-metil-N-[4-(3-piridil)-butil]-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]Wnazolin-8-karboxamid; N-[5-(4-piridil)-pentil]-2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-plrido[2,1 -bltónazolin-8-karboxamid; 2-(l-metil-etil)-N-[4-(2-piridil)-butil]-l 1-oxo-l lH-piri-2