194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 8. példa 20.2 g 5-(3-pirJdfl)-lH,3H-plnolo[l ,2-c]Hazol-7- -tlokarboxJmidát-S-metÁ-észter-hidrojodldnak és 3,4 g N,N-dlmetfl-h|drazlnnak 100 ml etanollal készült szyszpenzióját 5,5 óra hosszat forraljuk, majd fonón szűrjük. Azután körülbelül 20°C-ra lehűtjük és a szüredékhez 350 ml dietfl-étert adunk. A kapott szuszpenziót 30 percig körülbelül 20°C-on keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 100 ml, 50 : 50 tf. arányú etanol és djetil-éter elegyével mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hjdroxjd-pasztlllák jelenlétében szárítjuk. A kapott terméket 300 ml víz és 300 ml etil-acetát elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 100 ml 10 n vizes nátrium-hldroxjd-oldatot adunk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 2 ízben összesen 300 ml etjl-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül bepároljuk. 9,3 g terméket kapunk, amely 168°C- on olvad. Ezt a nyersterméket 100 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük; a szüredéket 1 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4 C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 60 ml izopropíl-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20° C körül kálium-hjdroxid-pasztlllák jelenlétében szárítjuk. 4,95 g 5-(3- -plrldfl)-1 H,3 H-pirrolo[ 1,2-c ]tíazol-7 -karboxamid-dimetil-hjdrazont kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 170°C. Az 5-(3-plridü)-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c]tÍazol-7-tlokarboximldát-S-metll-észter-hidrojodidot a következő módon állíthatjuk elő: 81.3 g 5-(3-piridfl)-lH,3H-pirTolori,2-c]tiazol-7- -karbotioamidnak és 49 g metil-jodldnak 3110 ml aceton és 1550 ml dimetfl-formamid elegyével készült szuszpenzióját 3 napig körülbelül 20°C-on keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben 1500 ml acetonnal, majd 2 ízben összesen 500 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hldroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 113 g 5-(3-pirldil>lH,3H-plrrolo[l,2-c]tiazol-7-tiokarboximidát-8-metil-észter-hidrojodidot kapunk sárga kristályok alakjában, amely 262°C-on olvad. Az 5n(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-7-karbotioamldot a 2. példában leírt módon állíthatjuk elő. 9. példa 15,7 g 7-klórformil-5 -(3 -piridll)-1 H,3 H-pirrolo[l,2-c]tlazol-hldroklorld és 10,9 g hidroxil-amln-hldroklorid 390 ml metflén-klorlddad készült szuszpenziójához 20 perc alatt 16-27°C-on 26,r g trletll-amint adunk. A kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 150 ml metilén-kloriddal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-paszdllák jelenlétében szárítjuk. A kapott kristályokat 250 ml desztillált vízben 70 percig körülbelül 20°C-on való keverés közben szuszpendáljuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 150 ml acetonnal, 3 ízben összesen 150 ml dietil-éténél mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hldroxld-pasztíllák jelenlétében szárítjuk. 11,6 g nyersterméket kapunk, amely 195°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben kapott 2 g termékkel egyesítjük és 500 ml forró 1-butanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szűrjük; a szüredéket 1 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml 1-butanollal, 3 ízben összesen 150 ml etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml dieöl-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hldroxld-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 8,4 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-7-karbohidroxámsavat kapunk okkerszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 210°C. A 7-(klór-formil)-5-(3-piridil)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-cltlazol-hidrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő. 10. példa 20,2 g 5-{3-piridll)-lH,3H-plrrolo[l,2-c]tiazol-7. -tiokarboximidát-S-metÚ-észter-hidrojodid, 8,6 g píperidin és 10,5 g ecetsav 500 ml kloroformmal készült szuszpenzióját 3 napig 20°C-on keverjük. Ezután a szuszpenzióhoz 360 ml 2,8 n vizes nátrium-hidroxld-oldatot és 200 ml kloroformot adunk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 2 ízben összesen 1000 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 15 g terméket kapunk, amelyet 200 ml forró etil-acetátban felveszünk. Miután körülbelül 20°C-ra lehűtötték, a kivált kristályokat kiszűrjük és a szüredéket 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 14,1 g terméket kapunk. Ezt a terméket 130 ml etanolban oldjuk és a kapott oldathoz 19,3 ml 4,7 n etanolos sósavat adunk, majd egy óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml etanollal és 3 ízben összesen 150 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 206C körül kálium-hidroxid-pasztíllák jelenlétében szárítjuk. 13,7 g nyersterméket kapunk dihidroklorld alakjában, amely 264°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben kapott 2,4 g termékkel egyesítjük, majd 200 ml desztillált vízben oldjuk. A kapott oldathoz 84 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 250 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizçs fázist 2 ízben összesen 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízmentes kálium-hidroxidon szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 13,9 g terméket kapunk. Ezt a terméket 2,4 cm átmérőjű oszlopban lévő 65 gkovasavgélen (0,063-0,2 ram) kromatografáljuk, acetonltril és ammónium-hidroxid (d = 0,92) elegyeivel eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az acetonitril és ammónium-hidroxid 95 : 5 tf. arányú elegyével kapott első két frakciót félretesszük. Az acetonitril és ammónium-hidroxid 95 : 5 arányú elegyével kapott 3. frakciót, valamint az acetonitdl és ammónium-hidroxid 90 : 10 tf. arányú elegyével kapott következő kilenc frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 40"C körül szárazra bepároljúk. l I J'g tèrrnélcëT kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) ismét kro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
