194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 kPa nyomáson és 60UC körül elpárologtatjuk. Ezt a műveletet 2 ízben megismételjük. 10 g 7-(klór-fomrfl>5-(3-plridfl>pínoío|l,2-c]tiazol-hidroklorldot kapunk, krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 220°C. A kapott terméket 200 ml metilén-kloridban felvesszük, és az oldathoz 20 perc alatt 23—31°C-on, 6,2 g N-(3-amino-propfl)-morfolinnak és 8,7 g trietil-amlnnak 70 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat 20°C körül keverjük. Az oldathoz 250 ml metflén-kloridot és 250 ml desztillált vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, 2 ízben összesen 500 ml desztillált vízzel mossuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 1,6 g nyers ol jat kapunk. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben előállított 2,7 g termékkel egyesítjük és 150 ml forró 2-propanolban feloldjuk. Hozzáadunk 0,5 g derítőszenet és a kapott oldatot forrón szűrjük. A szüredéket 1 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml 2-propanoUal, 3 ízben összesen 75 ml izopropil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk, 11,6 g terméket kapunk, amely 156°C-on olvad. A kapott terméket 50 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 1 óra hosszat körülbelül 46C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 10 ml etanollal, majd 3 ízben összesen 75 ml izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 10,5 g nyersterméket kapunk, amely 158°C-on olvad. Ezt a terméket* 200 ml forró acetonitrilben feloldjuk. A kapott oldatot forrón szűrjük, majd a szüredéket 15 percig 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 45 ml acetonitrillel és 3 ízben összesen 75 ml izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 9 g N-(3-morfollno-propil)-5-(3- -piridfl)-l H,3H-pinolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 158°C. Az 5 (3 -piridil )-1 H,3 H-pirrolo[ 1,2-c ]tlazol-7-kar-bonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 18,7 g 5-(3-piridil^ 1H,3H-plrrolo[ 1,2-cJtiazol-7- -karbonitril, 16,3 g kálium-hldroxid-pasztilla és 160 ml etüén-glikol elegyét 2 óra hosszat körülbelül 155°C-on keverjük. Ezután 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, az oldószert 0,27 kPa nyomáson és 100°C körül elpárologtatjuk.. A maradékot 100 ml desztillált vízben oldjuk és a kapott oldatot 2 n vizes sósavval 5 körüli pH-értékra állitjuK. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, majd 3 ízben összesen 150 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20®C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 17,7 g nyersterméket kapunk, amely 264®C-on olvad. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben kapott 1 ,3 g termékkel egyesítjük, majd 650 ml 1-butanol és 150 ml dimetil-formamid körülbelül 115°C-os elegyében oldjuk. Ezután hozzáadunk 0,5 g derítőszenet és a kapott oldatot forrón szűrjük. A szüredéket 16 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml dimetü-formamiddal, 3 ízben összesen 150 ml etanollal, 3 ízben összesen 150 ml Izopropil-éterrel, majd 3 ízben összesen 150 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 16,1 g terméket kapunk, amely 266°C-on olvad. Ezt a terméket 250 ml desztillált vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 2 óra hosszat 20°C körül keverjük. A kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 90 ml etanollal, 3 ízben összesen 90 ml izopropil-éterrel, majd 3 ízben összesen 90 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 100°C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítja. 15,5 g 5-(3 -piridfl)-1 H,3H plrrolof 1,2-c]tlazol-7-karbonsavat kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 266°C. Az 5 -(3 -piridil)-1 H,3 H-pirrolo[ 1,2-c jtiazol -7-karbonltrflt az 1. példában leírt módon állítjuk elő. 4. példa 12.5 a 7-klórformfl-5-(3-piridfl)-lH,3H-pinolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridnak 250 ml metflén-kloriddal készült szuszpenziójához 20 perc alatt 22-30°C- on 13,2 g N-metfl-piperazinnal 120 ml metflén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. Ezután hozzáadunk 250 ml metflén-kloridot és 150 ml desztillált vizet. A szerves fázist dekántálással elkülönítjük, 2 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. A kapott habot 150 ml izopropfl-éterben egy óra hosszat 20°C-on való keverés közben felvesszük. 24 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml^ izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20 C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 10,8 g nyersterméket kapunk, amely 90°C körül olvad. Ezt a terméket 250 ml fonó széntetrakloridban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és fonón szűrjük, majd a szüredéket 16 óra hosszat 4°C körül hütjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml széntetrakloriddal, majd 4 ízben összesen 100 ml izopropfl-étenel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 5,8 g terméket kapunk, amely 104°C-on olvad. 5,4 g-nyi terméket 12 ml fonó acetonitrilben oldunk. A kapott oldatot 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 6 ml acetonitrfllel, 3 ízben összesen 30 ml izopropfl-étenel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül káliumhidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 4 g 7-[(4- -metfl-1 -piperazflnfl>karbonfl]-5-(3-piridfl)-l H,3H-pinolo[l,2-c]tlazolt kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 108°C. A 7-klórformfl-5-{3-piridfl)-l H,3H-pinolo[ 1,2-cltiazol-hidrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő. 5. példa 14.6 g 5-{3-piridfl)-2,3-dihldro-lH-pinolizin-7-karbonltrflnek és 23,1 g porított kállum-hidroxidnak 140 ml terc-butanollal készült szuszpenzióját 2 óra hosszat 82°C-on melegítjük. Ezalatt a 10. perc végén víztiszta homogén fázis alakul ki, amit 20 perccel később csapadékkiválás követ. Az elegyet körülbelül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
