194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 zott oldószerben, például dlklórmetánban, diklóretánban, ecetsavban vagy az említett oldószerek elegyében alkalmazhatunk. Különösen előnyös ecetsav és díklórmetán elegyében, m-klór perbenzoesav jelenlétében —10°C és 0°C között oxidálni. . Ha a szulfont kívánjuk előállítani, legalább két egyenérték oxidálószer szükséges. Tulajdonképpen az oxidációs reakciót megvalósíthatjuk legalább egy egyenérték sav, így metán-szulfonsav jelenlétében is, 20°C körül. k) A találmány szerint azokat az (I) általános képletül vegyületeket, amelyek képletében m, n, A és Rj az előzőkben meghatározott, X oxigénatom és Y olyan (II) általános képletű csoportot jelent, amelyben R( hidrogénatom és R2 karboxicsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0, előállíthatjuk (XXIV) általános képletű vegyidet ) m, n, A, X, R3 és p a megfelelő jelentésűek, Alc alkilcsoport és W 1-5 szénatomos alklléncsoport - hidrolízisével is. A hidrolízist minden olyan ismert módszerrel végrehajthatjuk, amely alkalmas észternek savvá való alakítására a molekula többi részének károsítása nélkül, nevezetesen alkálifém-hidroxiddal, így nátrium- vagy. kálium-hidroxlddal alkoholban, például etanolban való elszappanosítással. A (XXIV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk (XXV) általános képletű amino-észternek - Alc alkilcsoport és W 1-5 szénatomos alkiléncsoport — (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával. A reakciót hasonló körülmények között végezhetjük, mint a (III) általános képletű vegyületnek a (IV) általános képletű vegyülettel való reakciójára előzőkben megadottak. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az előzőkben Ismertetett eljárások gyakorlati megvalósítása során szükséges lehet olyan csoportok megvédése, amelyek a különböző szubsztituensekben másodlagos reakciókra képesek. Elsősorban, ha az R2 helyettesítőben karboxfl- vagy alkoxi-karbonfl-csoport van, i-zt a csoportot védeni kell, például 4,4-dimetil-l ,3- -oxazolinnal, majd a felszabadítását hidrolízissel vizes vagy alkoholos közegben végezzük a főreakció végrehajtása után. Az (1) általános képletű új vegyületek szokásos, ismert módszerekkel, például kristályosítással, kromatografálással, savas vagy bázisos közegben végzett szakaszos extrahálással tísztíthatók. Az (I) általános képletű új vegyületeket savaddiciós sóikká alakíthatjuk savvá, szerves oldószerben, így alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben reagáltatva. A képződött só kiválik, adott esetben oldatának bepárlása után és szűréssel vagy dekantálással különíthető el. Az (1) általános képletű új vegyületeknek és sóiknak értékes farmakológial tulajdonságaik vannak, nevezetesen trombotlkus megbetegedések megelőzésére és gyógyítására használhatók fel. A vegyületek hatásosnak bizonyultak 50 mg/liternél kisebb adagban a kollegénnel kiváltott vérlemezke-aggregáció in vitro gátlásában Bőm G. V. R. és munkatársai módszere szerint meghatározva [J. Physiol., 168, 178 (1963)]. Az (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak csekély toxicitásuk is van. LDJ0 értékük perorális úton egereken meghatározva 300 és 900 mg/kg között van. Különösen előnyösek azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m értéke 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1, A jelentése kénatom, metilénvagy szulfonll-csoport, R3 jelentése hidrógénatom vagy alkil- vagy fenilcsoport és X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminovagy Mdroxi-iminocsoport, p értéke 0 vagy 1 és Y jelentése a bevezetőben adott megszorítások mellett olyan (II) általános képletű csoport, amelyben R, és R2 mindegyike hidrogénatom vagy Rj hidrogénatom és R2 hidroxilcsoport vagy karboxfl-, dialkilamino-, hidroxi-alkfl-amino-, morfolino-, imidazolilcsoporttal, vagy a 4-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 1-piperazinil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy R, és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak morfolino- vagy piperazino-gyűrűt alkotnak, amely nitro génatomon alkil-, hidroxl-alkfl-, benzil- vagy 1-pirrolidinfl-karbonil-alkil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy X jelentése dialkil-hidrazono-csoport és Y jelentése aminocsoport, p értéke 0, vagy X és Ÿ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, A2-tiazolin-2-il- vagy A2-imidazolin-2-il-csoportot alkotnak és p értéke 0, vagy X jelentése oxigénatom, Y jelentése hidrogénatom és p értéke 0. Rendkívül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m értéke 1 vagy 2, és n értéke 0, A jelentése kénatom vagy metilénvagy szulfonfl-csoport, R3 jelentése hidrogénatom és X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy imino- vagy hidroxi-imino-csoport, p értéke 0 vagy 1 és Y jelentése a bevezetőben adott megszorítások mellett olyan (II) általános képletű csoport, amelyben Rj és R2 mindegyike hidrogénatom vagy R2 hidrogénatom és R2 hidroxiesoport vagy dialkil-atnino-csoporttal szubsztituált etilcsoport vagy R, és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, olyan 6-tagú gyűrűt alkotnak, amely második heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz, amely alkflvagy benzilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy X jelentése dialkil-hidrazono-csoport, Y jelentése aminocsoport és p értéke 0, vagy X és Y a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, A2-tiazolin-2-il-csoportot alkotnak, vagy X jelentése oxigénatom, Y jelentése hidrogénatom és p értéke 0. Egészen kiemelkedőek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m értéke 1 vagy 2, és n értéke 0, A jelentése kénatom Vagy metilénvagy szulfonfl-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, p értéke 0 és X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy hidroxlimino-csoport és Y jelentése a fenti megszorítások mellett olyan (II) általános képletű csoport, amelyben Rj és R2 mindegyike hidrogénatom vagy Rj és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben metflcsoporttal szubsztituált I-piperazinfl-csoportot alkotnak vagy X jelentése dialkil-hidrazono-csoport és Y jelentése aminocsoport. A következő rendkívül előnyös vegyületeket nevezhetjük meg: 5- í3-púidil)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tlazol-7-karboxamÍd, 6- (3.plridfl>l ,2 -dlhldro-4H-plrrolo[ 1,2c]-l 3-tiazin-8- -karboxamld, 5 -{3 -piridfl)-2 3 -dlhldro-1 H-pirrolizin-7 -karboxamid, 3-{3 -piridfl)-5,6,7,8-tetrahidrodndolizin-l -karboxae. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
