194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 22,5 g tiazolidin-4-karbonsavnak 47 ml trietfl-amln és 250 ml kloroform elegyével készült oldatához 30 perc alatt 20-35°C-on 3<3-piridil)-akriloll-klorid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd 2,74tPa nyomáson szárazra bepároljuk. A kapott maradékhoz 500 ml desztillált vizet adunk és visszafolyatás közben forraljuk. Egy gram derítőszén hozzáadása után az elegyet forrón szűrjük és a szüredéket 16 óra hosszat 4T körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 100 ml desztillált vízzel, egyszer 30 ml etanollal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson 20°C körül kállum-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 21,1 g nyersterméket kapunk, amely 173°C-on olvad. Ezt a terméket 400 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 1 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 16 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 40 ml etanollal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 13,5 g N-[3-(3- -piridil)-akrilofl]-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amely 176°C-on olvad. A 3-(3-piridD)-akriloil-klorid-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő. 200 ml tionil-kloridot 15 perc alatt 50 g 3-(3-piridil)-akrilsavhoz adjuk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A tionfl-klorid-fölösleget ledesztilláljuk, majd 300 ml vízmentes ciklohexán hozzáadása után a .reakcióelegyet szárazra bepároljuk. Utóbbi műveletet egyszer megismételjük. A kapott maradékhoz 200 ml kloroformot adunk és 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kristályokat kiszűijük, egy ízben 50 ml kloroformmal és 2 ízben összesen 200 ml hexánnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 55 g 3-(3-pindil)-akriloil-klorid hidrokloridot kapunk, amely 187°C-on olvad. A 3-(3-piridíl)-akrilsavat L. Panizzon módszere szerint állíthatjuk elő [Helv. Chim. Acta, 24, 24E 0941)]. 15. példa 12 g 7-klórformil-5-(3-piridil)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-hidrokloridnak 200 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 15 perc alatt 24-33°C-on, 10,45 g morfolinnak 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 250 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 2 ízben összesen 400 ml desztillált vízzel, 1 ízben 200 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 2 ízben összesen 400 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 12,7 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 125 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g deritőszenet adunk és fonón szűrjük. A szüredéket 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 10 ml, körülbelül 4bC-os acetonltriUel, majd 3 ízben összesen 75 ml izopropfl•éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C-on kálium-hidroxid-pasztíUák jelenlétében szárítjuk. 7,5 g 7-(morfolino-karbonil)-5 -(3 -piridfl> 1 H,3 H-pirrolo[ 1,2-c]tiazolt kapunk bézsszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 150°C. A 7-klórformil-5-(3-piridfl>lH,3H-pinoIotl,2-c]tiazol-hidrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő. 16. példa 26,1 g vízmentes piperazinnak 500 ml metilén-kloriddal készült oldatához 25 perc alatt 24-32°C- on 30 g 7-klóformfl-5-(3-piridil)-lH,3H-pinolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridnak és 20,2 g trietíl-aminnak 500 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 20°C körül 16 óra hosszat keverjük, majd 600 ml metilén-kloriddal hjgítjuk és 2 ízben összesen 600 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, 3 ízben összesen 1550 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 1 g derítőszenet, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson 60°C körül szárazra bepároljuk. 25,4 g terméket kapunk. Ezt a terméket 160 ml forró 1-butanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 16 óra hosszat 4°C körül hűtjiík. A kivált kristályokat kiszűrjük és a szüredéket 2,7 kPa nyomáson és 70°C körül szárazra bepároljuk. 21 g terméket kapunk, amelyet 3,8 cm átmérőjű oszlopban lévő 210 g kovasavgélen (0,063—0,2 mm) kromatografáljuk. Metilén-klorid és metanol elegyeivel eluálunk és 300 ml-es frakciókat gyűjtünk. A metilén-klorid és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével eluált első hét frakciót félretesszük, a metilén-klorid és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével eluált következő három frakciót, a metilén-klorid és metanol 90 : 10 arányú elegyével eluált következő hét frakciót, a metilén-klorid és metanol 85 :15 tf. arányú elegyével eluált következő nyolc frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 12,2 g terméket kapunk. Ezt a terméket 50 ml desztillált vízben szuszpendáljuk és a kapott szuszpenzióhoz 100 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 3 ízben összesen 750 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 2 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2.7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 11 g terméket kapunk. Ezt a terméket 30 ml forró metanolban felvesszük. A kapott szuszpenziót 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 11 g terméket kapunk. Ezt a terméket 30 ml forró metanolban felvesszük. A kapott szuszpenziót 0,5 g derítőszén jelenlétében forrón szűrjük és a szüredéket 3 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat ldszűijük, 2 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidrordd-pasztíllák jelenlétében szárítjuk. 5,9 g terméket kapunk, amely 252°C-on olvad. Az anyalúgokat 2.7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. így 2,8 g terméket kapunk, amelyet 25 ml etanolban felveszünk. A kapott szuszpenziót 5 percig forraljuk, majd körülbelül 20°C-ra lehűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, két ízbén összesen 10 ml etanollal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 0,3 g terméket kapunk, amely 262°C-on olvad. A szüredéket 28 ml 0,64 n etanolos sósavban dobjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 20 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml izopropfl-éterrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
