194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új heterociklusos vegyületek és sóik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben m értéke 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1 de m ♦ n értéke 1 vagy 2, A jelentése kénatom vagy metilén- vagy szulfonücsoport, R* jelentése hidrogénatom, alkllcsoport vagy fenilcsoport, X jelentése oxigénatom, Y jelentése aminocsoport, és L értéke 0, illetve n értéke 0, m értéke 1, A kénatom, R® hidrogénatom, X és Y fenti jelentése mellett p 1 is lehet, továbbá ha p és n is 0, m értéke 1, A kénatom, R3 hidrogénatom, X és Y még az alábbi jelentésű is lehet : X jelentése kénatom, vagy hidroxi-imino-csoport, mlmeUett Y jelentése aminocsoport, vagy X jelentése imlnocsoport, Y jelentése amino- vagy piperidlncsoport, vagy X jelentése oxigénatom és Y jelentése (I) általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hldroxilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkílcsoport, amely karboxi-, dialkil-amino-, hidroxi-alkil-amino-, morfolino-, imidazolfl-csoporttaî, a 4-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 1-plperazinfl-csoporttal szubsztituált, vagy R1 és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy piperazino-csoportot alkotnak, amely utóbbi a nitrogénatomon adott esetben alkil-, hldroxl-alil- vagy benzilcsoporttal, 1 -pirrolidlnll-karbonU-alkil-csoporttal szubsztituált, vagy X jelentése dialkil-hidrazono-csoport, Y jelentése aminocsoport, vagy X és V a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 2-tiazolin-2-il- vagy 2-imidazolin-2-il-csoportot alkotnak, vagy X jelentése oxigénatom, Y jelentése hidrogénatom, A fenti és a következő meghatározásokban az al- Idlcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és más meghatározás hiányában 1-4 szénatomosak. A találmány felöleli az (I) általános képletű vegyületek tautomer formált Is, ha X jelentése oxigénatom és Y (II) általános képletű csoport, amelyben R1 hidrogénatom és R2 hldroxilcsoport. a) A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében p, m, n, A és R* a fent meghatározott X oxigénatom, Y - NHj vagy - NRj Rj, úgy állíthatjuk elő, hogy ammóniát vagy egy (Ili) általános képletű amint — Rj és Rj fent meghatározott - egy (IV) általános képletű savból képzett halogeniddel - a jelképek a fent meghatározottak - reagáltatunk. Rendszerint előnyös a savkloriddal való reakció és azt szerves oldószerben. így kloroformban vagy metŰén-kloridban, 0°C éB a reakcióelegy forráspontja között játszatjuk le. A (ÍV) általános képletű sav előállítható az (V) általános képletű nltrfl - m, n, p, A és R3 a fent meghatározott - hidrolízisével, minden olyan módszer alkalmazásával, amely alkalmas nitrolnek savvá való alakítására a molekula többi részének’károsítása nélkül. Általában előnyös a hidrolízist bázikus közegben, magas forráspontú alkoholban, például kálium-hidroxiddal etilén-gUkólban 100°C között és a reakcióelegy forráspontja között megvalósítani. Az (V) általános képletű nltril előállítható (VI) képletű 2-klór-akrflonitrilnek (VII) általános képletű vegyülettel - a jelképek a megfelelő jelentésűek - való reagáltatásával. A reakciót rendszerint ecetsav-anhidridben 80 és 130°C között játszatjuk le. A (VII) általános képletű vegyületek előállítására (VIII) általános képletű vegyületet - p értéke 0 vagy 1 és ZQ jelentése savat aktiváló csoport, így halogénatom - (IX) általános képletű vegyülettel - RQ hidrogénatom vagy alkilcsoport - kondenzálunk, majd ha R, alkllcsoport, hidrolízist végzünk. A (VIII) általános képletű vegyületnek a (IX) általános képletű vegyülettel való kondenzálását rendszerint közömbös szerves oldószerben, így kloroformban savmegkötő, például trietil-amin jelenlétében, 0 és 65°C között valósítjuk meg. Ha Rq jelentése alkllcsoport, a hidrolízist minden olyan ismert módszerrel végezhetjük, amely alkalmas észternek savvá való alakítására a molekula többi részének károsítása nélkül, nevezetesen lúgos közegben vízzel vagy vizes alkoholos közegben, így víz és etanol elegyében 20 és 80°C között. A (XI) általános képletű vegyületek a következő szakirodalmi közleményekben ismertetett módszerekkel vagy azokkal analóg módon állíthatók elő : H. T. Nagasawa, J. A. Elberllng, P. S. Fraser és N. S. Nizuno: J. Med. Chem., 14, 501 (1971), B. Belleau: J. Med. Chem. 2, 553 (1960); J. C- Wriston és C. G. McKenzie: J. Bioi. Chem., 225. 607 (1957); S. Wolff, G. Militello és munkatársai: Tét. Letters 1979, 3913, H. Gershon és A. Scala; J. Org. Chem. 26, 2347 (1961); R. Riemschneider és G. A. Hoyer: Z. Naturforsch, 17B, 765 (1962); H. Mohrle és C. Karl: Arch. Pharm., 301, 728 (1968) és R. K. Hill, T. H. Chan és J. A. Joule: Tetrahedron 21, 147(1965). B) A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében p, m, n, A és Rj az előzőkben meghatározott, X jelentése oxigénatom és Y aminocsoportot jelent, előállíthatjuk egy (V) általános képletű nltril közveflen hidrolízisével is. A hidrolízist megvalósíthatjuk bármilyen ismert módon, amely alkalmas nitrilnek amiddá való alakítására a molekula többi részének károsítása nélkül, nevezetesen lúgos közegben szerves oldószer, így terc-butanol jelenlétében 30 és 85°C között való melegítéssel. c) A találmány szerint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében p, m, n, A és Rj az előzőkben meghatározottak, X jelentése oxigénatom és Y aminocsoport, előállíthatok a (X) képletű 2-klór-akril-amídnak (VII) általános képletű savval való kondenzálásával is. A reakciót rendszerint ecetsav-anhidridben 80 és 130°C között való melegítéssel végezzük. A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében p, m, n, A és Rj az előzőkben meghatározott, X jelentése hidroxl-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
