194223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,6-dialkil-8-alfa-ergolinil-tio-karbamid-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 223 2 A következő példák a találmány szerinti eljárást hivatottak megvilágítani. A kiindulási anyagok vagy Ismertek vagy szakember számára ismert módon állíthatók elő. Példaként az 1,1 -die 111-3 -{1,6-dl-(n)-propfl-8a-ergolinfl)-karbamld előállítására szolgáló N’-alkflezést írjuk le. 2 g, l,l-Dictil-3-(6 n-(n)-propfl-8a^rgollnfl)-karbamldot, 1,7 g porított KOH-ot, 217 mg tetrabutil-ammónlum-hldrogénszulfátot és 5,5 ml n-propfl-jodidot 100 ml abszolút tetrahidrofuránban nitrogén alatt 5 órán át szobahőmérsékleten keverünk. 50 ni víz hozzáadása után etil-aeetáttal extraháljuk, mossuk és szárítjuk. 1,8 g terméket kapunk (az elméleti kitermelésnek 80%-a) olaj alakjában [alü = *2,6 (c = 0,5 CHCI3). 1. példa 1,1 -DietU-3-( 1 -ettí-9,10-didehidro-6-metfl-8a-e rgoll nil )-1 iokarb ami d 0,85 g foszfor-oxiklorld 6 ml dlklór-metánnal készült oldatát —20°C-ra hűtjük és nitrogénatmoszférában 660 mg 1,1 dletil-3-(l-etil-9,10-didehidro-6-met}l-8a-ergoHnil)-karbamJdot adunk hozzá. A reakelóelegyet 5 órán át —20°C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A diklór-metán és POCl3 felesleg ledesztlllálása után a maradékot a nedvesség kizárása mellett abszolút dietll-éterrel keverjük el, lehűtjük és a kikristályosodott anyagot leszivatjuk. 5 ml abszolút acetonitrlllel végzett fellszapolás után - I0°C-ra hűtjük, 0,9 g kálium-etflxantogenátot ad nk hozzá, és nedvesség kizárása mellett előbb 2 >rán át — 10°C-on, majd további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az acetonltrilt ledesztilláljuk, a maradékhoz NaHCOjoldatot és etil acetátot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Kitermelés: 480 mg (az elméleti érték 70%-a); olvadáspont: 108°C (diklór-metán/pentán elegyből). raiD=+354° (c=0,5, 2. példa 1,1 -DJetfl-3-(Í ,6-dl-(n)-propfl-8a-ergolinfl)-tiokarbamid Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, 1,1-dietU 3 (1,6-dl-(n)-propil-8a-ergolinfl)-karbamidból kiindulva. [o]q 39° (c = 0,5, CHClj). 3. példa 1,1 -Dietil-3-(l -etil-6-mctil-8a-ergolinfl)-tiokarbamid 758 mg 1 ,l-dietil-3-(l-etil-6-metJl-8a-ergollnll)-karbamidot 75 ml In sósavban oldunk, és az oldatot 8 órán át 110°C-on melegítjük. Ezután koncentrált ammónium-hldroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (8a-amino-l-etil-6-metil ergolln) 30 ml vízmentes metflén-kloridban oldjuk, 500 mg N,N -tiokarbonfl-diiinidazolt adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1 ml dletfl-amlnt adunk hozzá és további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 30 ml vizet adunk hozzá, még 30 percig keverjük, majd a fent leírt módon feldolgozzuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatográílával tisztítjuk és kristályosítjuk. Kiterrnelés: 180 mg (az elméleti érték 17%-a); (o]n ■ »28“ (c >= 0,5, kloroform). Analóg módon állítjuk elő az l,l-dietfl-3-(6-metil-1 -n-propfl-8a-ergolinjl)-tiokarbamidot. Kitermelés: 14% (borkősavas só alakjában kristályosítva); “[aJJ)3 + 37° (c = 0,5, piridln), továbbá az 1 ,l-dietil-3-(6-metil-l -izopropfl-8a-ergollnll)-tiokarbamidot, kitermelés: 64%, [a]D = +27° (c = 0,5, kloroform). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű - ahol R1 jelentése 14 szénatomos alkllcsoport, R3 és R3 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, és a C9 —Ci0 jelölés jelentése egy szén-szén egyszeres vagy egy szén-szén kettőskötés, és abban az esetben ha R3 és R4 jelentése etilcsopon. akkor R1 és R jelentése metilcsoporttól eltérő — vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű — álról R1, R5, R*, R4 és a —C jelölés jelentése a fenti — képletű ergolinil-karbamid-származékot POCl3-mal és alkálifém-xantogenáttal reagáltatunk, vagy b) valamely (111) általános képletű amint 1,1 -tiokarbamid-diimldazollal és valamely (V) általános képletű - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - aminnal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddiciós sójává alakítjuk át. 2. Az 1. Igénypont a) eljárása, 1,1 dietil-3-(l-etll-9,10-didehldro-6-metll-8d-ergolinil)-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,1- -dietll-3-(l-etfl-9,10 dldehidro-6-metll-8a-ergoUnll)-karbamidot PC013 -mai és alkáli-xantogenáttal reagáltatunk. 3. Az 1. Igénypont b) eljárása 1,1 -dletH-3 -( 1 -etll-6-metil-8a-ergolinll)-tiokarbamid előállítására, a zzal jellemezve, hogy 8a-amino-l-etil-6- -metll-ergolint N,N -tlokarbonll-dilmldazollal és dietil-amlnnal reagáltatunk. 4. Az 1. igénypont a) eljárása, l,l-dietil-3-(l,6- -dl-n-propil-8a-ergolinil)-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,1 -dletil-3-{l,6- -dl-n-propll-8a-ergollnfl)-karbanridot PÓCl3 -mal és alkáll xantogenáttal reagáltatunk. 5. Az 1. igénypont b) eljárása ],l-dietil-3-(6-medl-1 -n-propil-8a-ergolinil)-tlokarbamld előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált Ha-amlno-ergollnt N,N -tlokarbonll-dilmldazollal és dletfl-amlnnal reagáltatunk. 6. Az 1. Igénypont b) eljárása l,l-dietll-3-(6-metil-1 -lzopropil-8a-ergollnil)-tlokarbamld előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szubsztituált 8o-amlno-ergollnt N,N -tlokarbonll-dllmldazollal és dletfl-amlnnal reagáltatunk. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 -6. igénypontok valamelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját, mint hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal szilárd vagy folyékony halmazállapotú gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 db raj; 3
