194221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származék és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 221 2 izomernek egyáltalán nincs hatása, az ismert racém transz vegyületnek pedig mintegy hatszor gyengébb a hatása a találmány szerinti új balraforgató transz vegyületnél, és ez a hatás is csupán 1 percig tart, mig a találmány szerinti új balraforgató transz sztereoizomefc hatása tízszer annyi ideig, azaz mintegy 10 percig tart. A találmány szerint új balraforgató transz vegyület antihipoxlás hatását éber egereken vizsgáltuk normobárikus hlpoxiában. 5 db hím egeret 3 1-es üveghengerben helyeztünk, amelyet folyamatosan 96% nitrogént és 4% oxigént tartalmazó gázkeverékkel áramoltattunk át. A behelyezéstől az elpusztulásig eltelt időt állatonként mértük maximum 15 percig. A kezeletlen állatok átlagos pusztulási idejének (6,2 perc) kétszeresénél (12,4 perc) még élő állatokat védettnek tekintettünk. Az összehasonlításra alkalmazott anyagokat 20—20 állatnak intraperitoneállsan adtuk 50 mg/testsúly kg dózisban 30 perccel az üveghengerbe helyezés előtt, míg a találmány szerinti I képletű (-)-transz izomert 25 mg/kg testsúly dózisban. A kezelt állatok pusztulásáig eltelt időket átlagoltuk és a kezeletlen állatokkal kapott átlagos kontroll időhöz viszonyítva a %-os különbséget értékeltük, mint túlélési idő változást (2, táblázat). A védett állatok mennyiségét, azaz 12,4 perccel a hipoxiás közegbe helyezés után is még élő állatok számát, mint a hatás szempontjából legjelentősebb adatot szintén feltüntettük a táblázatban. A találmány szerinti új balraforgató transz vegyület antihipoxlás hatását egyrészt a megfelelő jobbraforgató transz sztereoizomer és az ismert racém transz vegyidet hatásával hasonlítottuk össze, másrészt összehasonlító vizsgálatokat végeztünk a 170 495 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett egyéb racém transz vegyületek körében, abból a célból, hogy vajon a többi rokonszerkezetű vegyületnél is igaz-e az, hogy a balraforgató transz izomer lényef esen nagyobb, illetve más hatást mutat, mint a megélelő racém transz vegyidet vagy mint a jobbraforgató sztereoizomer. Az összehasonlító vizsgálati eredményeket ugyancsak a 2. táblázatban adjuk meg. 2. táblázat A vizsgált vegyületek hatása egerek túlélési idejére és védettségére hipoxiás közegben Átlagos túl- Védett álélési idő váltó- latok mennyi-Vegyület zása kontrolihoz képest (%) sége (%) is- (±)-l-(hidroxi-metfl)mert Származék ♦ 25 10 (170 495 magy. szab. leírás II ált. képi. R1 = H új (♦)-l-(hidroxi-metil)származék ♦15 10 új (-)-l-(hidroxi-metil)származék ♦75 70 O képlet)* * b- (±)-l -(acetoxl-metíl)mert származék + 4 5 (170 495 magy. szab. leírás II ált. képi. R‘ - metil) új (♦> 1 -(acetoxi-metil> származék új (-)-l-(acetoxi-metil)származék (III. ált. képi. R2 = metil) ♦ 3 ♦31 0 10 is- '(b)-l -propioniloximert -metfl>származék (170 495 magy. szab. leírás II. ált. képlet R1 = étű)-11 0 új (+)-l-(propIoniloxi-metil)-származék ♦28 20 ÚJ (-)-l -(propioniloxi-metil)-származék III. ált. képlet R2 = etil)- 6 0 **25 mg/kg dózis A 2. táblázatban lévő eredményekből látható, hogy a találmány szerinti új balraforgató transz sztereoizomer mind a jobbraforgató transz sztereoizomertől, mind pedig a megfelelő ismert racém transz vegyidéitől eltérően jelentős antihipoxlás hatást mutat, azaz a test szöveteinek és szerveinek hipoxia tűrőképességét már kis dózisban jelentősen fokozza. Ez a biológiai hatás a terápiás indikáció szempontjából nagyon előnyös, mivel az érszűkülettel járó betegségekben a szövetek, szervek vérellátása jelentősen romlik, hipoxia lép fel és ez a szövetek elhalásához vezet. Az értágító hatás és a sejtek hipoxlával szembeni rezisztenciájának fokozása gyógyászati szempontból igen kedvezően egészítik ki egymást. Az ismert racém és a jobbraforgató transz vegyület hipoxia ellenes hatással nagyobb dózisban sem rendelkezik. A 10%-os gyakoriságú védettség ugyanis statisztikailag nem szignifikáns, mivel a kezeletlen állatok között is előfordul ilyen arányú védettség. A 2. táblázatból az is látható, hogy a rokonszerkezetű vegyületek közül csupán a találmány szerinti új balraforgató transz sztereoizomer rendelkezik a megfelelő jobbraforgató és racém vegyületekkel ellentétben meglepő módon ilyen kiugróan jó, más hatással, ugyanis sem a 170 495 sz. magyar szabadalmi leírásban szereplő racém transz 1 -(acetoxi-metil)- vagy l-(propioniloxi-metil)-származékok, sem a belőlük rezolválás útján a fenti találmány szerinti eljárással előállított új optikadag aktív balraforgató ül általános képletű vegyületek, sem pedig a megfelelő jobbraforgató vegyületek lényegileg nem rendelkeznek antihipoxiás hatással. A találmány szerinti eljárással előállított I képletű új balraforgató transz sztereoizomerek farmakológiái hatása a gyógyászatban előnyösen alkalmazható, elsősorban az érszűkülettel járó betegségekben. Várható terápiás dózisa parenterálls adagolásnál 0,01-1,0 mg/testsúly kg, orális alkalmazásnál 0,5 -5,0 mg/testsúly kg. Az új balraforgató transz I képletű hatóanyagot, illetve gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóit a gyógyászatban szokásos, parenterálls vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hqrdozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal össze5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
