194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 magnézium-szulfáton szárítjuk, inaid bepároljuk. Termelés: 8,55 g (91%), állásra bekristályosodó olaj.op.: 102—106°C. 3. példa Racém transz 12b-metil-l ,2,3,4,6,7,12,12b•oktahldro-indolo[ 2,3 -a JklnoHzln-1 -kar bonsavetil-észter Az 1. példában leírt racém 12b-metil-l,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbonsav-etil-észter-hidroklorid készítésénél kapott dioxános-etanolos anyalúgot derítés után bepároljuk, a maradékot 250 ml vízben oldjuk, 13,5 (0,127 mól) nátrium-karbonáttal óvatosan lúgosítjuk és háromszor 50 ml dikiór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot háromszor 25 ml vízzel mossuk, majd szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítás után bepároljuk és a maradékot (7,7 g) szilikagélen (500 g, Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 5% dietil-amln tartalmú toluollal ismételten kromatografáljuk. Termelés: 1,50 g (4,8%), sűrű olaj, Rf: 0,51 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 4. példa 1 -[ 2(3 -Indoiil)-etil ]-2-metil-1,4,5,6 ,-tetrahidro-nlkotínsav-etilészter 2,07 g (0,01 mól) (±)-2-(3-klór-propil)-acetecetsav-etil-észter 20 ml klór-benzolos oldatához 3,36 g (0,021 mól) triptamint adunk, majd a reakcióelegyet keverés közben 30 percig forraljuk hagyva a klór-benzolt lassan kidesztillálni. Lehűlés után a kivált triptamin-hidroklorldot kiszűrjük, kétszer kevés klór benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot rotációs bepárlón 45sC-os fürdőben bepároljuk. A sűrű olajos maradékot 180 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amln tartalmú toluollal kromatografálva nyerjük a tiszta terméket. Termelés: 2,20 g (70%) állásra bekristályosodó olaj, op.: 93-9 / C, Rf: 0,46 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, LTV fény). Elemanalízis: Ci9Hí4N2Oj összegképlet (mólsúly : 312,40) alapján : számított: C 73,05, H 7,74, N 8,97; talált%: C 72,72, H 8,02, N 8,80. 5. példa Racém transz 12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b--oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizln-karbonsav--etil-észter 0,156 g (0,0005 mól) a 4. példa szerint előállított l-[2-(3-indolll)-etil]-2-metil-l,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-etil-észter 2 ml vízmentes dioxán és 2 ml vízmentes etanolos oldatához 0,25 ml (0,0015 mól) 6,2 mólos sósavas dioxánt adunk és az oldatot 7 órán át keverés közben vísszafolyós hűtő alatt forraljuk, majd rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk 0,53 g (0,005 mól) nátrium-karbonáttal lúgosítjuk háromszor 5 ml dikiór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot háromszor 3 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen (Gedurán Sí 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva kapjuk a tiszta terméket. Termelés: 0,080 g (51%); op.: 100-104°C, Rf: 0,57 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). » 6. példa (+)-Dibenzofl-L-borkősav-féldimetil-amid 136,O' g (0,4 mól) (-)-dlbenzoil-L-borkősav-anhidridet [M. Semonsky et al: Collect., 21 382 (1956)] enyhe melegítéssel 112,5 ml (1,0 mól) 40%-os vizes dimetíl-amin oldat és 116 ml víz elegyében oldunk, majd lehűtés után tömény sósavval (42 ml) savanyítjuk. A dörzsölésre beszilárdult anyagot szüljük, ötször 125 ml vízzel mossuk, majd 450 ml etanolban oldjuk, és 450 ml vízzel hígítjuk. A kikristályosodott anyagot szűrjük, 50%-os vizes etanollal mossuk, majd 100°C-on szárítjuk. Termelés: 115,6 g (75%); op.: 149-152°C; [apQ = +76,5° (c=2,0; etanol). Irodalmi (König R. Földi Z.: 146.896 számú magyar szabadalmi leírás) adatok a (-)-módosulatra: op.: 150°C. [aftR = -76“ (etanol). V 7. példa Racém transz 12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizín-l-karbonsav-etil-észter rezolválása 91,37 (0,062 mól) 2. példa szerint előállított racém transz 12b-metil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidra-lndolo[2,3-a]kinolizin-l-karbonsav-etil-észter 200 ml vízmentes metanolos oldatát 23,87 g (0,062 mól) (-)-dibenzoü-D borkősav-féldimetil-amid (König R., Földi Z.: 146.896 sz. magyar szabadalmi leírás) 240 ml vízmentes metanolos oldatához adjuk. A termék pár óra alatt kikristályosodik, egy éjszakai állás után szűrjük, háromszor 15 ml metanoUal mossuk, majd vákuumban foszfor(V)-oxld fölött szobahőmérsékleten szárítjuk. Termelés: 17,11 g (39,6%) a (-)-bázis ( )-sawal alkotott sója, op.: 110-112°C, [a]rj = -43,7°C (c=2,0, aceton), metanolból átkristályosítható, de olvadáspontja és forgatása nem változik. Az anyalúgot 150 ml-re bepárolva további 2,03 g azonos olvadáspontú és forgatású termék állítható elő, s ezzel az össztermelés 44,3%-ra emelkedik. 18,47 g (0,0265 mól) fenti ( )-só 150 ml víz és 150 ml diklór-mctán elegyében készített oldatához keverés közben 4,21 g (0,0397 mól) mátrium-karbonátot adunk és 30 percig erőteljesen keverjük. Elválasztás után a vizes fázist kétszer 25 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot háromszor 25 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Termelés: 8,11 g (98%, 43,4% a kiindulási racém bázisra számolva), (->bázis, sűrű olaj, [a]2K = -42,0° (c=2,l ; etanol). A fenti rezolválási anyalúgot bepároljuk, a maradék (27,2 g) 200 ml diklór-metános oldatához 200 ml vizet adunk és erőteljes keverés közben az elegyhez 6)6 g (0,060 mól) nátrium-karbonátot adunk és 30 percig erőteljesen keveijük. Elválasztás után a vizes fázist kétszer 30 ml dikiór-metánnal, majd az egyesített diklór-metános oldatot háromszor 30 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot- amely a (+)-módosulatban dúsított bázis, 1035 g, 0,0332 mól, [a]*Q = + 34,9 tc=2,0; etanol) - 100 ml vízmentes metanolban oldjuk, majd 12,77 g (0,0332 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
