194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 számított %: C 66,19 H 7,50, N 7,72, talált %: H7,40, N 7,56 C1lonos 9’88' példa Racém cisz 1 -butil-12,12b-dlmetJl-1,2 3,4,6,7,12,12boktahidro-indolo[2 3 -a ]kinolizin-l -karbonsav-etil-észter 1,75 ml (0,0124 mól) vízmentes diizopropil-amín 10 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készített oldatát argon atmoszférában -50°C-ra hűtjük és hozzáadunk 6,85 ml (0,11 mól) 1,6 mólos n-hexános n-butll-lltlum oldatot, 5 percet keverjük -50°C-on, maid 10 percet -30°C-on. Ezután -78°C-ra hűtjük és hozzáadunk 1,85 ml (0,011 mól) vízmentes hexametU-foszforsav-triamldot, majd 1 órát ezen a hőfokon kevertetjük. -70°C-on hozzácsepegtetünk 0,979 g (0,003 mól) a 15, példa szerint előállított racém transz 12,12b-dimetil-l,23,4>6,7,12,12b-oktahidro-lndolo[2,3-a]klnolizin-l-karbonsav-etll-észter 20 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készített oldatát, majd a reakclóelegyet 5 percet ezen a hőmérsékleten és 30 percet 0°C-on kevertetjük. 1,5 ml (0,013 mól) butll-jodidot hozzáadva az elegyet további 30 percet kevertetjük 0°C-on. A külső hűtést megszüntetve a reakcióelegyhez 50 ml 25%-os nátriumklorid oldatot adunk, jól összerázzuk, elválasztjuk. A vizes részt 30 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szárazmaradékot szilikagél oszlopon (Gedurán Si 60, szemcseméret: 0,063- 0,200 mm) 0,5% dietil-ainin tartalmú toluollal kromatografáljuk. Termelés: 0,45 g (39,2%), állásra bekristályosodó olaj; Op.: 110-114°C, n-hexán, Rf: 0,77 (Polygram SIL G/UV254, 0,5% dietilamin tartalmú toluol, UV fény). Elemanalízis eredmények a Cí4H34N202 összegképlet (mólsúly: 382,53) alapján: számított %: C 75,35, H 8,96, N 7,32; talált %: C 75,39, H 8,93, N 7,40. 49. példa 5-(3-fenil-propionil)-6-(2-fenil-etll)-3,4-dihldro-2H-pirán 2,8 g (0,01 mól) 1,7-difenil-heptán-3,5-dlont (Ch. R. Hauser, T. M. Harris: J. Am, Chem. Soc, 81, 1154 (1959)) 100 ml, kálium-karbonáton szárított acetonban oldunk, és az oldathoz 3,85 g (0,012 mól) klór-bróm-propánt, 1,38 g (0,01 mól) izzított kálium-karbonátot valamint 0,1 g izzított nátrium-jodidot adunk, majd 24 órán át forraljuk. Lehűlés után a kálium-karbonátot kiszűrjük, acetonnal mossuk. A szürletet rotációs bepárlón bepároljuk és a maradékot szüikagél oszlopon (Gedurán Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% etil-acetát tartalmú petroléterrel kromatografálva nyerjük a tiszta terméket. Termelés: 0,8 g (25%), halványsárga olaj, Rf: 03I (Polygram SIL G/UV254, 10% etil-acetát tartalmú petroléter, UV fény). Elemanalizls eredmények a C^H^Oj összegképlet (mólsúly: 320,41) alapján: számított %: C 82,46, H 7,55; talált %: C 82,57, H 736. 50. példa 4-(3-bróm-propil)-l ,7-difenil-heptán-3,5-dión 2,3 g (0,0072 mól) a 49. példa szerint előállított 5-(3-fenil-propionil)-6-(2-fenil-etil)-3,4-dihidro-2H-piránt 50 ml 33% hidrogén-bromidot tartalmazó ecetsavban oldunk és az oldatot 4 órán át forraljuk. Lehűlés után jeges vízre öntjük, majd a vizes oldatot háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos részt 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal savmentesre, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes szilárd magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A szárazmaradékot szilikagél oszlopon (Gedurán Sí 60; szemcseméret 0,063— 0,200 mm) 10% etil-acetát tartalmú petroléterrel kromatografálva nyerjük a tiszta terméket. Termelés: 0,56 g (19,4%) halványsárga olaj, Rf: 0,21 (Polygram SIL G/UV254, 10% etŰ-acetát tartalmú petroléter, UV fény). Elemanalízis eredmények a CijHJ5Br02 összegképlet (mólsúly: 40134) alapján: számított %: C 65,83, H 6,28, Br 19,91; talált %: C 65,74, H 6,25, Br 19,98. 51. példa 2-(2-fenil-etil)-3-(3-fenil-propioni])-l-[2-(índol-3- -il)-etil]-l ,4,5,6-tetraúhídro-piridin 0,2 g (0,000498 mól) az 50. példa szerint előállítóit 4-(3-bróm-propil)-l ,7-difenil-heptán-3,5-diont 10 ml klór-benzolban oldunk, hozzáadunk 0,16 g (0,001 mól) triptamint majd 12 órán át forraljuk a reakcióelegyet. Lehűlés után az oldatot motorvákuummal rotációs bepárlón szárazra pároljuk, a szárazmaradékor 50 ml kloroformmal jól eldörzsöljük, szűrjük, a kloroformos részt bepároljuk. A maradékot szílikagél oszlopon (Gedurán Si 60, szemcseméret; 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva nyerjük a tiszta terméket. Termelés: 0,112 g (56%) állásra bekristályosodó olaj, op.: 110—115WC, Rf = 0,41 (Polygram SIL G/IJV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). Elemanalízis eredmények a C32H34N50 összegképlet (mólsúly: 462,61) alapján: számítottá: C 83,08, H7.41, N6,06; talált %: C 82,94, H 7,50, N 6,11. 52. példa Racém transz l-(3-fenil-propionil)-12b-(2-fenil--etil)-l ,2 3.4,6,7,12,12b-oktahldro-indolo[2,3 -»]kinolizin 0,055 g (0,000119 mól) az 51. példa szerint előállított 2-(2-fenfl-etÜ>3-(3-fcnil-propioníl)-1 -[2-(indo - -3 -il )-etíl]-1,4,5,6-tetrahidro-piridint 1 ml etanol és t ml tömény sósav elegyében feloldunk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Az o - dathoz 10 ml vizet adunk, a kivált csapadékot szűrjük, 20 ml kloroformban szuszpendáljuk és 20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 30 percen át kevertetjük. A kloroformos részt kétszer 10 ml vízzel mossuk, szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A szárazmaradékot szilikagél oszlopon (Gedurán Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva nyerjük a tiszta terméket. Termelés: 0,015 g (273%) halványsárga olaj, Rf: 0,73 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
