194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 36. példa Racém transz 12-benzil-I2b-metfl-l ,23,4,6,7,12,12b--oktahidro-lndolo[2,3-a]-kinolizin-l-karbonsav--etil-észteT 0,201 g (0,0005 mól) a 35. példa szerint előállított l-[2-úl-benzfl-lndol-3-il)-etil]-l ,4,5,6-tetrahidro-nikotínsav-etil-észtert 2 ml dioxánban oldunk és 1 ml tömény sósavat adunk hozzá, majd két napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket bepároljuk, 5 ml diklór-metánban oldjuk, 3 ml vizet adunk az oldathoz, majd 10%-os nátriumkarbonát oldattal lugositjuk. Elválasztás után a vizes részt kétszer 5 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd osdopkromatográfiás módszerrel szilikagélen (15 g Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 2% trietil-amin tartalmú etll-acetát eluenst használva tisztítjuk. Termelés: 0,022 g (10,9%), barna olaj, Rf: 0,57 (Polygram SIL G/UV254, 2% trietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény). 37. példa Racémcisz 1 -benzil-12,12b-dimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b--oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbonsav-etil-észter 1,75 ml (0,0124 mól) vízmentes diizopropil-amin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argon atmoszférában —50 C-ra hűtjük és hozzáadunk 6,85 ml (0,011 mól) 1,6 mólos n-hexános n-butil-litium oldatot, 5 percet keverjük —50“C-on, majd 10 percet -30°C-on. Ezután -78°C-ra hűtjük és hozzáadunk 1,85 ml (0,011 mól) vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot, majd 1 órát ezen a hőfokon kevertetjük. —70°C-on hozzácsepegtetünk 0,979 g (0,003 mól) a 15. példa szerint előállított (racém transz)-12,12b-dimetü-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbonsav-etil-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 5 percet ezen a hőmérsékleten és 30 percet 0°C-on kevertetjük. 1,55 ml (0,013 mól) benzil-bromidot hozzáadva az elegyet további 30 percet kevertetjük 0°C-on. A külső hűtést megszüntetve a reakcióelegyhez 50 ml 25%-os nátrium-kloiid oldatot adunk, jól összerázzuk, elválasztjuk a két fázist és a vizes részt 30 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szárazmaradékot szillkagél oszlopon (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amln tartalmú petroléterrel kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,272 g (21,8%), állásra bekristályosodó olaj, op.: 127-131°C, Rf: 0,36 (Polygram SIL G/UV7C4, 10% dietil-amin tartalmú petroléter, UV fény). Elemanalízis eredmények a C21H32Nj03 összegképlet (mólsúly: 416,55) alapján: számított%: C 77,85, H 7,74, N 6,73; talált%: C 77,96, H 7,69, N 6,75. 38. példa 2-metll-1 -[2-(5-metoxi-indol-3 -ll]-etil)-l ,4,5,6-tetrahldro-nikotinsav-etil-észter 0,209 g (0,0011 mól) 5-metoxi-triptamint, 0,248 g (0,0012 mól) racém 2-(3-klór-propil)-acetecetsav-etil-észtert és 0,258 g (0,002 mól) vízmentes diizopropfl-etÜ-amint 5 ml klór benzolban keverés közben 45 percet át enyhén forralunk, hagyva a klór-benzolt lassan kidesztillálni. A kivált csapadékot lehűlés után szűrjük, háromszor 1 ml klórbenzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen (Geduran Si 60, szeracseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietll-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,128 g (34%), beszilárduló olaj, Rf: 0,49 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 39. példa Racém transz 12b-metil-9-metoxl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3 -a ]kinolizin-l -karbonsav-etil-észter 2,57 g (0,0135 mól) 5-metoxi-triptamint, 2,89 g (0,014 mól) racém 2-(3-klór-propü)-acetecetsav-etil-észtert és 3,61 g (0,028 mól) vízmentes diizopropil-etil-amint 50 ml klór benzolban keverés közben 45 percen át enyhén forralunk hagyva a keletkező vizet a klór benzollal lassan kidesztillálni. A kivált csapadékot lehűlés után szűrjük, háromszor 10 ml klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot bepároljuk. A maradékot — amely a nyers 2-metil-4[5-metoxi-indol-3 -il)-etil]-1,4,5,6-tetrahidro-nlkotinsav-etil-észter - 25 ml etanolban oldjuk, majd 25 ml tömény sósav és 25 ml víz elegyét adjuk hozzá. 3 órai szobahőmérsékleten való állás után 50 ml vízzel hígítjuk, 50 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd nátrium-karbonáttal pH 10-ig lugositjuk. Elválasztás után a vizes részt háromszor 25 nű diklórmetánnal extraháljuk, majd az egyesített diklór-me'ános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáfos szárítás után bepároljuk. A maradékot 400 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063- 0,200 mm) 10% trietil-amin tartalmú toluollal ismételten kromatografálva kapjuk a terméket. Termelés: 1,45 g (31%), állásra bekristályosodó olaj, op.: 82-85°C, Rf: 0,55 (Polygram SILG/UV254, 50% trietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 40. példa Racém transz 12b-metil-9 -metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12b<áctahidro-indolo[ 2 3 -a ]kinolizin-l -karbonsav-etil-észter sósavas sója 0,684 g (0,002 mól) a 39. példa szerint nyert bázis 5 ml izopropü-alkoholos oldatához 036 ml (0,0021 mól) 5,9 mólos sósavas vízmentes dioxint adunk cseppenként keverés közben. A termék rövidesen kikristályosodik és izopropil-alkoholból átkristályosít* ható. Termelés: 0,606 g (80%), op.: 254-256°C bomlás közben. Elemanalízis eredmények a Cí0Ha7ClN2Oj összegképlet (mólsúly: 378,88) alapján: számított %: C 63,40, H7,18, N739, Clionos 936; talált %: C 63,25, H 7,10, N 737 Clionos 9,19. 41. példa Racém cisz 12b-metil-9-metoxi-l,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]ldnolizln-l -karbonsav--etü-észter A 39. példában leírt racém transz 12b-metÜ-9--metoxl-133.4,6,7,12,12b-oktahÍdro4ndolo[23-apd-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
